PARM-1 Ativadores

Os activadores comuns do PARM-1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o A23187 CAS 52665-69-7, o PMA CAS 16561-29-8 e o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5.

Os activadores do PARM-1 englobam um conjunto diversificado de compostos químicos que influenciam indiretamente a atividade funcional do PARM-1 através de várias vias de sinalização intracelular. Por exemplo, compostos como a forskolina e o IBMX servem para elevar os níveis intracelulares de AMPc, que subsequentemente resultam no aumento da atividade funcional do PARM-1. A forskolina consegue este efeito estimulando diretamente a adenilil ciclase, o que leva a um aumento da síntese de AMPc, enquanto o IBMX inibe as fosfodiesterases, impedindo assim a degradação do AMPc. Este ambiente sustentado de AMPc é propício aos eventos de fosforilação que são cruciais para a função do PARM-1 no metabolismo lipídico. Do mesmo modo, o ionóforo de cálcio A23187 aumenta os níveis de cálcio intracelular, desencadeando proteínas cinases dependentes do cálcio que fosforilam e reforçam a atividade do PARM-1. A ativação da PKC, induzida por compostos como o PMA, pode também levar a cascatas de fosforilação que promovem o papel do PARM-1 na transdução de sinal, demonstrando ainda como estes activadores servem para amplificar os processos biológicos do PARM-1.

Para além destes mecanismos, a atividade do PARM-1 é modulada pela inibição de enzimas específicas que tipicamente competem com ou regulam negativamente vias essenciais para o envolvimento do PARM-1. O sildenafil, ao preservar os níveis de AMPc e GMPc através da inibição da PDE5, potencialmente propaga a sinalização conducente à atividade do PARM-1. Além disso, os compostos polifenólicos como o galato de epigalocatequina, através da inibição de várias cinases, podem libertar as vias do PARM-1 das influências reguladoras negativas, favorecendo assim a ativação do PARM-1. O lípido bioativo Sphingosine-1-phosphate é outro exemplo que interage com as cascatas de sinalização lipídica, amplificando as vias que aumentam a atividade do PARM-1. A intrincada interação entre o cálcio intracelular e a atividade da quinase é ainda exemplificada pela Thapsigargina. A tapsigargina, ao inibir a SERCA, aumenta os níveis de cálcio citosólico, o que pode potenciar a ativação de vias dependentes do cálcio, cruciais para a função do PARM-1. Além disso, a genisteína, ao inibir a sinalização competitiva da tirosina quinase, permite potencialmente a ativação preferencial do PARM-1.