PALB2 Ativadores

Os activadores comuns do PALB2 incluem, entre outros, o Rucaparib CAS 283173-50-2, o Talazoparib CAS 1207456-01-6, o inibidor da quinase ATM CAS 587871-26-9, o KU 60019 CAS 925701-46-8 e o SP2509.

Os activadores de PALB2 são um conjunto de compostos químicos que aumentam a atividade funcional de PALB2, manipulando várias vias de resposta a danos no ADN para aumentar a dependência da recombinação homóloga (HR), um processo crítico para a manutenção da integridade genómica. Os inibidores da PARP, como o olaparib, o rucaparib e o talazoparib, funcionam através da inibição da poli (ADP-ribose) polimerase, uma enzima fundamental para a reparação das quebras de cadeia simples. Esta inibição leva à persistência de lesões no ADN, que são depois canalizadas para quebras de cadeia dupla, necessitando de resolução através de HR, em que PALB2 facilita a localização e estabilização de BRCA2 nos locais de danos no ADN. Os inibidores da DNA-PK, como o NU7026 e a Wortmannin, bem como o inibidor da PI3 quinase LY294002, restringem a junção de extremidades não-homólogas (NHEJ), uma via concorrente, aumentando assim o envolvimento da via HR e, indiretamente, a atividade de PALB2.

Para além destes, os inibidores da ATM quinase, como o KU-55933 e o KU-60019, juntamente com o inibidor duplo da ATM e da ATR quinase CGK733, exacerbam a necessidade celular de HR, atenuando a resposta aos danos no ADN, o que, por sua vez, aumenta a necessidade funcional de PALB2 na reparação do ADN. O SCR7, ao visar especificamente a ligase IV, também altera a preferência celular pela HR para a reparação do ADN, realçando ainda mais a importância da PALB2. Os efeitos orquestrados destes compostos convergem para a promoção da HR, uma via em que PALB2 não é apenas um participante, mas uma molécula chave, assegurando assim o reforço da atividade de PALB2 sem alterar a sua expressão ou modificar diretamente a sua função. Coletivamente, estes activadores sublinham a indispensabilidade de PALB2 na sobrevivência celular e na manutenção do genoma, orquestrando um ambiente celular que é fortemente dependente da via HR, potenciando assim o papel biológico de PALB2.