Neuregulin-4 Inibidores

Os inibidores comuns da Neuregulina-4 incluem, entre outros, Lapatinib CAS 231277-92-2, Canertinib CAS 267243-28-7, Pelitinib CAS 257933-82-7, PD 168393 CAS 194423-15-9 e Tyrphostin AG 1478 CAS 175178-82-2.

Os moduladores da via da neuregulina-4 (NRG4) englobam uma gama de compostos concebidos principalmente para atingir a família de receptores ErbB, nomeadamente o ErbB4, que é o recetor primário da NRG4. Estes compostos caracterizam-se pela sua capacidade de inibir a atividade da tirosina quinase, que é essencial para o início das cascatas de sinalização que resultam da ligação das neuregulinas aos seus receptores. Ao inibir o ErbB4, estes agentes podem modular os efeitos biológicos mediados pelo NRG4. A capacidade destes moduladores para influenciar a sinalização NRG4 baseia-se na sua interação com o recetor ErbB4. Os compostos como o lapatinib, o canertinib e o pelitinib foram concebidos para inibir a atividade cinase dos receptores ErbB, impedindo assim os eventos de fosforilação necessários para a transdução de sinal. A natureza irreversível de alguns destes inibidores, como o canertinib e o dacomitinib, significa que formam uma ligação covalente com o recetor, levando a uma inibição sustentada. Isto pode reduzir eficazmente a sinalização a jusante que normalmente resultaria da interação do NRG4 com o ErbB4. Outros moduladores, como o afatinib e o neratinib, são classificados como inibidores pan-ErbB devido ao seu amplo espetro de atividade em vários membros da família ErbB. Esta ampla atividade é benéfica no contexto da sinalização NRG4 porque permite que estes compostos interceptem potencialmente múltiplas vias que podem convergir ou interagir com o eixo de sinalização NRG4/ErbB4.

As estruturas químicas destes moduladores contêm frequentemente anéis de quinazolina ou de pirimidina, que são fundamentais para a sua atividade como inibidores da tirosina quinase. As interacções entre estes compostos e a bolsa de ligação ao ATP do domínio da quinase ErbB4 são essenciais para a sua função inibidora. Ao ocuparem esta bolsa, impedem a ligação do ATP, que é necessária para a transferência do grupo fosfato para resíduos de tirosina no próprio recetor e em moléculas de sinalização a jusante. Este bloqueio das cascatas de fosforilação atenua efetivamente o sinal que conduziria a várias respostas celulares mediadas pelo envolvimento NRG4-ErbB4. Consequentemente, a modulação desta via por estes inibidores pode alterar os processos celulares que são influenciados pelo NRG4, como a diferenciação celular, a proliferação e o metabolismo.