LAGE-3 Ativadores

Os activadores comuns do LAGE-3 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o rolipram CAS 61413-54-5, o zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4 e o cilostazol CAS 73963-72-1.

A LAGE-3, uma proteína associada ao seu gene homónimo, possui uma série de activadores químicos que funcionam através da modulação dos níveis de nucleótidos cíclicos e subsequente ativação de cinases a jusante. Um desses mecanismos de ativação envolve a elevação do AMPc intracelular por ativação direta da adenilato ciclase, que depois estimula a proteína quinase A (PKA). A PKA, por sua vez, ativa o LAGE-3 através de vias de sinalização específicas. Outro mecanismo utiliza inibidores não selectivos das fosfodiesterases, levando a uma acumulação de AMPc e aumentando assim a atividade do LAGE-3 através da mesma via da PKA. A inibição selectiva de isoformas específicas da fosfodiesterase contribui ainda mais para a acumulação de AMPc ou GMPc, criando um ambiente propício à ativação do LAGE-3 através não só da PKA mas também da proteína quinase G (PKG), que está mais frequentemente associada à sinalização mediada pelo GMPc. Esta interação matizada entre vários nucleótidos cíclicos e as suas quinases correspondentes fornece uma estrutura versátil para a ativação indireta de LAGE-3.

Além disso, os activadores que visam Epac, um fator de troca de nucleótidos de guanina, levam à ativação de pequenas proteínas G como Rap1, o que pode resultar em efeitos de sinalização a jusante que incluem a ativação de LAGE-3. Do mesmo modo, a inibição selectiva de outras famílias de fosfodiesterases resulta em níveis elevados de nucleótidos cíclicos, potenciando ainda mais a atividade das cinases que promovem indiretamente a atividade do LAGE-3. Ao aumentar as concentrações intracelulares de AMPc e GMPc através da inibição de várias enzimas fosfodiesterases, estas substâncias químicas criam um contexto bioquímico que favorece a ativação do LAGE-3 através de múltiplas vias de cinase.