KLHL20 Inibidores

Os inibidores comuns do KLHL20 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o MLN 4924 CAS 905579-51-3, a curcumina CAS 458-37-7, a cloroquina CAS 54-05-7 e o bortezomib CAS 179324-69-7.

Os inibidores da KLHL20 são um conjunto diversificado de compostos químicos que suprimem indiretamente a atividade funcional da KLHL20 através de várias vias bioquímicas. Os inibidores do proteassoma, como o MG-132, o bortezomib, a lactacistina e a epoxomicina, funcionam impedindo a degradação das proteínas ubiquitinadas, o que leva à acumulação de substratos da KLHL20 na célula, diminuindo assim a taxa de renovação a que a KLHL20 pode ubiquitinar novos substratos. Esta saturação de substratos impede a capacidade funcional da KLHL20 de facilitar a proteólise, inibindo assim indiretamente a sua atividade. Da mesma forma, o MLN 4924, ao inibir a enzima activadora NEDD8, prejudica o processo de neddilação que é crucial para a atividade das cullin-RING ligases, das quais a KLHL20 faz parte. A perturbação desta modificação pós-traducional pode levar a uma diminuição significativa da atividade da ubiquitina ligase do KLHL20. A influência da inibição da autofagia pela cloroquina, que resulta no aumento da p62 - um substrato da KLHL20 - também contribui para a inibição funcional da KLHL20, tal como a ação da talidomida, que pode modular o reconhecimento do substrato das cullin-RING E3 ligases.

Compostos como a curcumina e o ácido all-trans retinóico têm impacto nos níveis transcricionais do KLHL20, com a curcumina a inibir a via do NF-κB e a reduzir potencialmente a expressão do KLHL20 e o ácido all-trans retinóico a alterar a expressão genética através dos receptores de ácido retinóico, o que pode afetar a expressão do KLHL20 ou a disponibilidade de substrato. O ICI 182.780, ao alterar a expressão de proteínas do sistema ubiquitina-proteassoma, pode levar indiretamente à diminuição da atividade do KLHL20. Por último, a Withaferin A e o Celastrol perturbam a via de degradação proteasómica e as proteínas de choque térmico, respetivamente, o que pode ter um impacto indireto no processo de ubiquitinação de que o KLHL20 faz parte. Ao afetar a degradação mediada pelo proteassoma ou a dobragem e estabilidade das proteínas na via da ubiquitinação, estes compostos resultam numa diminuição indireta mas eficaz da atividade enzimática da KLHL20, funcionando assim como inibidores funcionais. Cada inibidor, através do seu mecanismo específico, assegura a diminuição da atividade da KLHL20 sem alterar diretamente a sua transcrição ou tradução, mas sim influenciando as vias bioquímicas e os processos celulares em que a KLHL20 está inerentemente envolvida.