hPAK p65 Inibidores

Os inibidores comuns da hPAK p65 incluem, entre outros, Staurosporine CAS 62996-74-1, PF-3758309 CAS 898044-15-0, IPA 3 CAS 42521-82-4, VX 745 CAS 209410-46-8 e Y-27632, base livre CAS 146986-50-7.

Os inibidores químicos da hPAK p65 utilizam várias estratégias para impedir a função da quinase. A esturosporina, o PF-3758309, o FRAX597 e o FRAX486 visam diretamente o local de ligação ao ATP da hPAK p65, uma região crucial para a sua atividade enzimática. Ao ligarem-se a este local, estes inibidores impedem que o ATP se associe à quinase, impedindo efetivamente a transferência de grupos fosfato para as proteínas do substrato. Esta ação impede a capacidade da cinase de propagar sinais no interior da célula. Do mesmo modo, o G-5555 funciona competindo com o ATP pela ligação no mesmo local, assegurando que a cinase permanece inativa. Por outro lado, o IPA-3 adopta uma abordagem diferente, ligando-se alostericamente à hPAK p65. Esta ligação ocorre num domínio não catalítico, o que resulta ainda assim no impedimento da conformação activada da quinase e, subsequentemente, da sua atividade.

Vários inibidores, embora não visem diretamente o local de ligação ao ATP, influenciam a atividade da hPAK p65 através da modulação das vias de sinalização da quinase. O VX-745 inibe a ERK, uma proteína subsequentes à hPAK p65 na via da MAPK, afectando assim indiretamente os processos de sinalização tipicamente mediados pela hPAK p65. O Y-27632 actua sobre a ROCK, uma quinase que faz parte das mesmas redes de sinalização que a hPAK p65, reduzindo assim a motilidade celular associada à atividade da hPAK p65. O SP600125 inibe a JNK, que está envolvida nas mesmas vias que a hPAK p65, diminuindo o papel da quinase na apoptose e nas respostas inflamatórias. O LY294002 interrompe a via PI3K/AKT, que está ligada à sinalização da hPAK p65, afectando assim a influência da quinase na sobrevivência celular. Por último, tanto o PD98059 como o U0126 inibem a MEK1/2, que está a montante da hPAK p65 na via MAPK/ERK, reduzindo a ativação e a sinalização da própria quinase. Entre esses diversos mecanismos, cada inibidor químico contribui para a regulação da atividade da hPAK p65 nas redes de sinalização celular.