HDA2 Inibidores

Os inibidores comuns de HDA2 incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, o ácido hidroxâmico suberoilanilida CAS 149647-78-9, o butirato de sódio CAS 156-54-7, o mocetinostato CAS 726169-73-9 e a apicidina CAS 183506-66-3.

Os produtos químicos concebidos para inibir o HDA2 funcionam principalmente através da interferência com o domínio catalítico responsável pela sua atividade de desacetilase. Por exemplo, a tricostatina A e o vorinostato são inibidores da HDAC que actuam nas HDAC de classe I e II, bloqueando eficazmente a capacidade da HDA2 de remover grupos acetilo das proteínas histonas e não histonas. Esta perturbação conduz a um aumento das histonas acetiladas, afectando assim os papéis reguladores que o HDA2 desempenha na expressão genética. O butirato de sódio, um ácido gordo de cadeia curta, também bloqueia a atividade de desacetilação das HDAC de classe I e II, incluindo a HDA2, provocando uma diminuição do silenciamento dos genes mediado por esta proteína. Do mesmo modo, o mocetinostato e a apicidina são inibidores selectivos do isótipo e da classe I da HDAC, respetivamente, que impedem o domínio enzimático da HDA2, levando a uma alteração da regulação epigenética.

Por outro lado, o panobinostat e o belinostat são inibidores pan-HDAC que perturbam amplamente as actividades enzimáticas de vários HDAC, incluindo o HDA2. A sua inibição aumenta a acetilação das histonas, o que, por sua vez, altera os perfis de expressão génica. A especificidade em relação aos HDAC de classe I é uma caraterística do entinostato e da romidepsina, que afectam diretamente a função de desacetilação do HDA2, provocando um aumento da acetilação e a consequente perturbação da regulação dos genes. Os inibidores de HDAC de segunda geração, como o JNJ-26481585, foram concebidos para afetar vários HDACs, mantendo potências mais elevadas. No caso da HDA2, isto leva a uma alteração da repressão genética tipicamente mediada por esta proteína. A tubastatina A, embora menos potente na HDA2, pode ainda afectá-la através de reação cruzada, perturbando o seu papel na regulação dos genes ao aumentar os níveis de acetilação.