GPR31 Inibidores

Os inibidores comuns do GPR31 incluem, entre outros, a toxina da tosse convulsa (proteína activadora das ilhotas) CAS 70323-44-3, Gö 6983 CAS 133053-19-7, PD 98059 CAS 167869-21-8, LY 294002 CAS 154447-36-6 e SB 203580 CAS 152121-47-6.

Os inibidores químicos do GPR31 podem exercer os seus efeitos através de vários mecanismos, visando diferentes aspectos das suas vias de sinalização. A Toxina da Tosse convulsa, por exemplo, funciona através da ADP-ribosilação das subunidades alfa das proteínas G, impedindo assim a interação adequada entre as proteínas G e o GPR31, que é essencial para a transdução de sinais. Do mesmo modo, a toxina da cólera conduz a uma sobreactivação das proteínas Gs, provocando uma produção constante de AMPc. Este excesso de AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que pode fosforilar o GPR31, levando à dessensibilização do recetor e impedindo a sua capacidade de sinalização. Outro inibidor, o Go 6983, tem como alvo as isoenzimas da proteína quinase C (PKC), que, quando inibidas, podem diminuir o estado de fosforilação do GPR31, prejudicando assim a sua função. Por outro lado, o PD 98059 inibe especificamente a MEK na via MAPK/ERK, impedindo a fosforilação de proteínas que podem regular a sinalização do GPR31, inibindo assim indiretamente a atividade do GPR31.

Com maior impacto na sinalização do GPR31, o LY294002 inibe as fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), que estão envolvidas na via PI3K/Akt que o GPR31 pode ativar. Ao bloquear a PI3K, o LY294002 pode reduzir as respostas celulares que são mediadas pelo GPR31. O U73122 inibe a fosfolipase C (PLC), uma enzima chave na produção de inositol trisfosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) a partir do PIP2. Esta inibição pode reduzir a capacidade do GPR31 de provocar a libertação de cálcio intracelular e a ativação da PKC, ambos essenciais para os seus processos de sinalização. O SB 203580, que inibe a p38 MAPK, suprime uma das vias que o GPR31 pode utilizar, diminuindo assim a sinalização do recetor. O Y27632, um inibidor da quinase associada à Rho (ROCK), prejudica a sinalização da via RhoA/ROCK, que é outra via possivelmente utilizada pelo GPR31 para exercer os seus efeitos. O ML-7 inibe a cinase da cadeia leve da miosina (MLCK), que está implicada nas contracções da actina-miosina que podem ser influenciadas pela sinalização do GPR31, pelo que a sua inibição pode levar à inibição funcional do GPR31. As cinases da família Src, visadas pela PP2, são outro grupo de cinases que podem regular a atividade dos GPCR, incluindo o GPR31, e a sua inibição pode, portanto, impedir que o recetor inicie eventos cruciais de sinalização subsequentes. O BAPTA-AM actua quelando o cálcio intracelular, crucial para a sinalização do GPR31, inibindo eficazmente estes processos dependentes do cálcio. Por último, o NF449 inibe seletivamente a subunidade Gs alfa, bloqueando assim a capacidade do GPR31 para ativar as proteínas Gs e a subsequente produção de AMPc, que é uma parte vital do seu mecanismo de sinalização.