DNA pol θ Inibidores

Os inibidores comuns de DNA pol θ incluem, entre outros, a afidicolina CAS 38966-21-1, o inibidor da via MRN-ATM, Mirin CAS 299953-00-7, o inibidor de DNA-PK II CAS 154447-35-5, o composto estimulador de RAD51-1, RS-1 CAS 312756-74-4 e o inibidor de RAD51 B02 CAS 1290541-46-6.

Os inibidores da DNA polimerase θ (pol θ) constituem uma gama versátil de compostos com mecanismos distintos que modulam intrinsecamente o envolvimento da enzima na síntese e reparação do ADN. A afidicolina, um diterpenóide tetracíclico, inibe diretamente a pol θ do ADN ligando-se aos seus locais activos, interrompendo a atividade da polimerase e impedindo a fidelidade da síntese do ADN. A mirina, uma pequena molécula, oferece outra via de inibição direta ao perturbar a interação entre a DNA pol θ e as extremidades do ADN, prejudicando a síntese e a reparação do ADN. Além disso, a inibição indireta da DNA pol θ é conseguida através de compostos como o NU7026, um inibidor da proteína quinase dependente do ADN (DNA-PK). O NU7026 interrompe a via de junção de extremidades não homólogas (NHEJ), limitando a disponibilidade de DNA pol θ durante os processos de reparação. O composto estimulador do RAD51, RS-1, modula indiretamente o DNA pol θ aumentando a recombinação homóloga (HR), competindo com as vias de reparação alternativas. Em contrapartida, o inibidor de RAD51 B02 suprime a HR, desviando os processos de reparação do DNA pol θ.

Os análogos da timidina, incluindo o AZT, influenciam indiretamente a DNA pol θ através da inibição das transcriptases reversas, afectando a disponibilidade de substratos de ADN. A Wortmannin, um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), interrompe a via de sinalização da quinase relacionada com a PI3K (PIKK), dificultando indiretamente a ativação dos factores de reparação do ADN. A cafeína modula a via ATM/ATR, influenciando indiretamente o DNA pol θ através da interferência com a ativação do ponto de verificação do ciclo celular. Além disso, os inibidores da quinase ATR, como o AZ20 e o KU-55933, interrompem a via ATR, modulando indiretamente a participação da DNA pol θ na síntese e reparação do ADN. Além disso, os inibidores da quinase ATM, como o KU-0060648, influenciam a DNA pol θ ao perturbar a via ATM, limitando a ativação dos factores de reparação do ADN. O CGK 733, um inibidor da quinase 2 do ponto de controlo (Chk2), tem um impacto indireto na DNA pol θ ao perturbar a via de sinalização da Chk2 e ao influenciar a disponibilidade da enzima durante os processos de reparação. Em conclusão, o panorama diversificado dos inibidores da DNA pol θ mostra os seus mecanismos intrincados, abrangendo tanto a interferência direta com a polimerase como a modulação indireta através de vias celulares fundamentais.