CHCHD5 Ativadores

Os activadores comuns de CHCHD5 incluem, mas não se limitam a S-Nitrosoglutationa (GSNO) CAS 57564-91-7, Zaprinast (M&B 22948) CAS 37762-06-4, YC-1 CAS 170632-47-0, Forskolin CAS 66575-29-9 e IBMX CAS 28822-58-4.

Os activadores químicos da CHCHD5 funcionam através de várias cascatas de sinalização intracelular para modular a sua atividade. O S-nitrosoglutatião, o YC-1 e o Zaprinast têm como objetivo comum a elevação dos níveis intracelulares de GMPc. O S-nitrosoglutatião actua como um dador de óxido nítrico, aumentando a atividade da guanilil ciclase solúvel que sintetiza o GMPc. O YC-1 amplifica este efeito ao sensibilizar a guanilil ciclase para o óxido nítrico, aumentando ainda mais a produção de GMPc. O zaprinast prolonga a presença de GMPc na célula, inibindo a sua degradação através da fosfodiesterase 5. O aumento dos níveis de GMPc ativa a proteína quinase G (PKG), que, após ativação, pode fosforilar a CHCHD5, levando à sua ativação funcional. Do mesmo modo, a forskolina aumenta os níveis intracelulares de AMPc estimulando diretamente a adenilil ciclase. O AMPc elevado ativa a proteína quinase A (PKA), que pode então ter como alvo a fosforilação do CHCHD5 se este for um substrato da PKA. O IBMX e a Vinpocetina também contribuem para a elevação dos níveis de AMPc e GMPc, embora através de um mecanismo diferente. O IBMX inibe uma vasta gama de fosfodiesterases, ao passo que a Vinpocetina inibe seletivamente a PDE1, resultando ambos num aumento das concentrações de AMPc e de GMPc e na subsequente ativação da PKA e da PKG, levando à fosforilação da CHCHD5.

A sinalização por cálcio é outra via através da qual pode ocorrer a ativação do CHCHD5. A ionomicina e o A23187 são ionóforos de cálcio que aumentam os níveis de cálcio intracelular. Este aumento do cálcio pode ativar cinases dependentes da calmodulina capazes de fosforilar o CHCHD5. A tapsigargina actua indiretamente através da inibição da bomba SERCA, conduzindo a um aumento dos níveis de cálcio citosólico, o que, de forma semelhante, ativa cinases dependentes do cálcio que podem ter como alvo o CHCHD5. Além disso, a anisomicina ativa proteínas quinases activadas pelo stress, como a JNK, que podem levar à fosforilação a jusante do CHCHD5. O 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) funciona através de uma via diferente, activando a proteína quinase C (PKC), que fosforila uma variedade de proteínas, incluindo potencialmente o CHCHD5, se este estiver entre os seus substratos. Por último, o Dibutiril-AMP, um análogo do AMPc que se difunde facilmente nas células, ativa diretamente a PKA, promovendo assim a fosforilação e a ativação do CHCHD5. Cada substância química, através do seu mecanismo único, modula as vias de sinalização que convergem para a fosforilação e subsequente ativação do CHCHD5.