C9orf5 Ativadores

Os activadores comuns do C9orf5 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomiacina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos da C9orf5 incluem uma série de compostos que iniciam cascatas de sinalização intracelular, resultando na fosforilação e subsequente ativação da proteína. A forskolina, por exemplo, estimula diretamente a adenilato ciclase, aumentando assim os níveis de AMP cíclico (cAMP) na célula. O AMPc elevado ativa a proteína quinase A (PKA), que é conhecida por fosforilar proteínas alvo, incluindo a C9orf5. Esta fosforilação pode alterar a conformação da proteína e aumentar a sua atividade. Do mesmo modo, o AMP cíclico dibutiril (dbcAMP) actua como um análogo do AMPc, difundindo-se nas células e activando a PKA, que, por sua vez, pode fosforilar e ativar diretamente o C9orf5. Outro ativador, o acetato de forbol 12-miristato 13 (PMA), ativa a proteína quinase C (PKC), uma quinase que fosforila resíduos de serina e treonina em numerosas proteínas. A PKC, uma vez activada, pode fosforilar o C9orf5, levando à sua ativação.

A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, pode ativar as proteínas quinases dependentes do cálcio, capazes de fosforilar o C9orf5, aumentando assim a sua atividade. O piritionato de zinco, através de um mecanismo semelhante de elevação do cálcio intracelular, também pode ativar estas cinases dependentes do cálcio, levando à ativação do C9orf5. A tapsigargina contribui para a ativação do C9orf5 ao inibir a bomba SERCA, causando um aumento do cálcio citosólico, que subsequentemente ativa as cinases dependentes do cálcio que podem fosforilar o C9orf5. O ácido ocadaico e a calicilina A, ambos inibidores da proteína fosfatase, mantêm indiretamente a C9orf5 num estado fosforilado e ativo, impedindo a desfosforilação da proteína. A anisomicina e o galato de epigalocatequina (EGCG) activam a via MAPK/ERK, um importante mecanismo de sinalização que pode levar à ativação de cinases que fosforilam a C9orf5. Por último, a bisindolilmaleimida I e o 4-fórbol 12,13-didecanoato, através da sua modulação das isoformas de PKC, podem levar à fosforilação e ativação da C9orf5, ilustrando as diversas interacções moleculares que convergem para a ativação desta proteína específica.