ATHL1 Ativadores

Os activadores ATHL1 comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o PMA CAS 16561-29-8, a isonomia CAS 56092-82-1 e a anisomicina CAS 22862-76-6.

A ATHL1 pode funcionar através de uma variedade de vias de sinalização intracelular para promover a sua fosforilação e subsequente ativação. A forskolina aumenta diretamente os níveis de AMPc nas células, o que pode ativar a proteína quinase A (PKA). Sabe-se que a PKA fosforila resíduos de serina e treonina nas suas proteínas alvo e, se a ATHL1 contiver esses resíduos que são reconhecidos pela PKA, a forskolina pode levar à sua ativação. Do mesmo modo, o isoproterenol funciona como um agonista beta-adrenérgico, aumentando também os níveis de AMPc e activando a PKA, que pode então ter como alvo a ATHL1. O IBMX actua inibindo as fosfodiesterases, impedindo assim a degradação do AMPc e mantendo indiretamente a atividade da PKA, que, mais uma vez, pode ter como alvo a ATHL1 para ativação. Numa via diferente, o 12-miristato-13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que pode fosforilar a ATHL1 se esta tiver sítios de fosforilação específicos da PKC. A bisindolilmaleimida I, embora seja principalmente um inibidor da PKC, pode também, em certas condições, ativar a PKC, que por sua vez pode atuar sobre a ATHL1.

O fator de crescimento epidérmico (EGF) estimula o seu recetor, conduzindo a uma cascata de fosforilação através da via MAPK/ERK, que pode incluir a ATHL1 como alvo a jusante. A ionomicina aumenta as concentrações de cálcio intracelular e pode ativar as proteínas quinases dependentes de cálcio/calmodulina (CaMK), que poderiam fosforilar a ATHL1 se esta fosse um substrato para estas quinases. A anisomicina, ao inibir a síntese proteica, ativa indiretamente as proteínas quinases activadas pelo stress, como a JNK, que também podem ter como alvo a ATHL1. A Calicilina A e o Ácido Okadaico inibem as proteínas fosfatases PP1 e PP2A, provocando um aumento geral da fosforilação das proteínas na célula; se a ATHL1 for normalmente desfosforilada por estas fosfatases, estes inibidores podem provocar a sua ativação, mantendo o seu estado fosforilado. Por último, a espermina e o peróxido de hidrogénio podem afetar a ATHL1 através da modulação da atividade do recetor NMDA e da sinalização do stress oxidativo, respetivamente, o que pode levar à ativação de várias cinases que podem ter como alvo a ATHL1.