26S Proteasome p58 Ativadores

Os activadores comuns do proteassoma 26S p58 incluem, entre outros, o butirato de sódio CAS 156-54-7, o MG-115 CAS 133407-86-0, o ácido metoxiacético CAS 625-45-6, a piperlongumina CAS 20069-09-4 e a di-hidro-artemisinina CAS 71939-50-9.

O proteassoma 26S é uma máquina celular encarregada de manter a homeostase proteica através da degradação de proteínas marcadas, danificadas ou redundantes. A sua atividade pode ser fundamental na resposta celular a vários stresses e exigências. Embora os activadores directos deste complexo proteico sejam limitados, os moduladores indirectos constituem uma via para o seu reforço. A histona desacetilase, como o butirato de sódio, pode aumentar a acetilação das proteínas, preparando assim o terreno para uma maior ubiquitinação e subsequente degradação pelo proteassoma 26S. Do mesmo modo, o MG-115 pode estimular diretamente a via ubiquitina-proteassoma, amplificando assim indiretamente a função do proteassoma 26S. O ácido metoxiacético, ao aumentar a atividade da ubiquitina-proteassoma, estabelece um ambiente propício a uma maior degradação mediada pelo proteassoma 26S.

O stress celular, em especial o stress oxidativo, pode ser um poderoso catalisador da ativação proteasómica. Compostos como a piperlongumina, a diidroartemisinina e a β-lapachona induzem este stress através de vários mecanismos, como a elevação dos níveis de espécies reactivas de oxigénio (ROS). O início deste tipo de stress pode levar as células a aumentar a sua maquinaria proteolítica, colocando o proteassoma 26S em ação. Do mesmo modo, a inibição da tioredoxina redutase pela auranofina desencadeia o stress oxidativo, conduzindo indiretamente a um aumento da atividade do proteassoma 26S. O ácido betulínico, embora o seu mecanismo exato ainda não tenha sido delineado, demonstrou capacidades para modular a degradação proteasómica, o que sugere o seu possível papel na influência do proteassoma 26S. O stress do retículo endoplasmático (ER) é outro potente potenciador da atividade do proteassoma. O salubrinal e a tapsigargina, pelos seus respectivos métodos, induzem o stress do RE. Este estado celular, caracterizado por uma acumulação de proteínas mal dobradas, necessita de uma atividade elevada do proteassoma 26S para restabelecer o equilíbrio proteico. O verapamil, como bloqueador dos canais de cálcio, pode introduzir uma coação celular semelhante, levando a uma maior ação do proteassoma 26S. Por último, a espermina, ao modular os canais iónicos, pode introduzir um nível de stress celular, levando a uma atividade elevada do proteassoma. Isto sublinha as ligações intrincadas entre a homeostase celular, as respostas ao stress e o papel do proteassoma 26S na obtenção de um equilíbrio. Ao compreender estes activadores indirectos e os seus mecanismos específicos, obtemos uma visão da regulação multifacetada deste complexo proteolítico essencial.