WRB阻害剤

シクロスポリンAはカルシニューリンを阻害します。カルシニューリンはNFATなどの転写因子の核内への移行を促すタンパク質の脱リン酸化を行うため、その阻害はさまざまなタンパク質の産生を減少させます。カルシニューリンは小胞体（ER）ストレス経路に関与するタンパク質に影響を与えることが示されており、WRBはER膜への尾部アンカー型タンパク質の挿入に関与するER常在タンパク質であるため、カルシニューリンの阻害はERストレス応答を混乱させ、その結果、WRBの機能状態を混乱させる可能性があります。

MG-132はプロテアソーム阻害剤であり、ユビキチン化タンパク質の分解を妨げます。プロテアソームの機能を阻害することで、MG-132は細胞内のミスフォールディングまたは損傷したタンパク質の蓄積を引き起こします。WRBは、ERへの尾部アンカー型タンパク質の輸送に関与しています。プロテアソーム阻害によるタンパク質の蓄積は、タンパク質の輸送機構を圧倒し、WRBの機能的役割に影響を与える可能性があります。

ツニカマイシンは、N-結合型糖鎖化のための脂質結合型オリゴ糖前駆体の合成における最初のステップを阻害することで、N-結合型糖鎖化を阻害する。WRBは小胞体に位置するタンパク質であるため、新たに合成されたタンパク質の糖鎖化に関与しているか、または影響を受けている可能性がある。糖鎖化の阻害は小胞体ストレスを引き起こし、小胞体の恒常性の全般的な崩壊により、WRBの機能に影響を及ぼす可能性がある。

ThapsigarginはSERCAポンプ阻害剤であり、カルシウムの小胞体への再取り込みを阻害することで細胞質カルシウム濃度を上昇させます。細胞質カルシウム濃度の上昇は、小胞体ストレスおよびそれに続く未翻訳タンパク質応答（UPR）を引き起こす可能性があります。WRBは小胞体関連分解（ERAD）経路に関与しており、この経路は小胞体から異常なタンパク質を除去する役割を担っているため、タプシガルニンの小胞体カルシウムレベルへの影響は、間接的にERの恒常性を乱すことでWRBを阻害する可能性があります。

ブレデフィジンAは、ADPリボシル化因子（ARF）を阻害することで小胞体-ゴルジ体輸送を阻害する。WRBは、尾部アンカー型タンパク質の小胞体膜への統合に関与しているため、小胞体-ゴルジ体輸送の阻害は、小胞体膜環境および関連タンパク質の輸送過程を変化させることでWRBの機能を損なう可能性がある。

DBeQは、小胞体関連分解（ERAD）を含む様々な細胞プロセスに関与するp97/VCP複合体のATPアーゼ阻害剤である。WRBは、小胞体への尾部アンカー型タンパク質の挿入に関与するGet複合体と関連しており、このプロセスはERADと関連している可能性がある。DBeQによるp97/VCPの阻害はERADを妨害し、その結果、間接的に小胞体膜におけるWRBの機能を阻害する可能性がある。

Eeyarestatin Iは、p97 ATPaseおよび関連脱ユビキチン化酵素を阻害することで、ERAD経路を妨害する。この阻害は、小胞体におけるミスフォールディングタンパク質の蓄積につながり、タンパク質の処理能力を圧倒し、小胞体膜へのタンパク質の挿入に関与しているWRBの機能を間接的に影響する可能性がある。

グアナベンズは、UPRの一部である小胞体ストレスセンサーIRE1αのRNアーゼ活性を選択的に阻害することが報告されている。UPRは小胞体機能を維持するために重要であり、WRBは小胞体に存在するタンパク質であるため、グアナベンズによるIRE1αの阻害はUPRを損傷し、間接的にERの恒常性におけるWRBの役割に影響を与える可能性がある。

SAHAはヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、タンパク質の修飾状態に影響を与えることで小胞体ストレスを誘発することが示されている。小胞体で機能するWRBは、小胞体ストレスの誘発と小胞体内のタンパク質の修飾状態の変化を通じて、SAHAによって間接的に阻害される可能性がある。

MLN4924はNEDD8活性化酵素を阻害します。この酵素は、cullin-RING E3ユビキチンリガーゼの活性を調節するNEDDylationプロセスに不可欠です。このプロセスの阻害は、通常は分解の標的となるタンパク質の安定化につながります。WRBは、尾部が結合したタンパク質の小胞体膜への挿入に関与しているため、MLN4924によるNEDD8化の阻害は、小胞体内のタンパク質のターンオーバーと安定性を変化させることで間接的にWRBの機能に影響を及ぼし、結果として小胞体ストレスにつながり、小胞体の恒常性に影響を及ぼす可能性があります。