TRIM64阻害剤

一般的なTRIM64阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、Lactacystin CAS 1333 43-34-7、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、エポキシコマイシン CAS 134381-21-8、およびクロロキン CAS 54-05-7。

TRIM64の化学的阻害剤は、TRIM64が制御している可能性のある分解プロセスを阻害することにより、様々な生化学的経路におけるTRIM64の機能を阻害することができる。MG132、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシンは、ユビキチン化タンパク質の分解を担う複合体であるプロテアソームを直接阻害する化合物である。タンパク質を分解するためにタグを付けるTRIM64は、これらのタンパク質のターンオーバーを実行するためにプロテアソームに依存している。MG132は、プロテアソームの分解活性を阻害することにより、ユビキチン化された基質タンパク質の蓄積を引き起こし、その結果、TRIM64を阻害する。ラクタシスチンは、プロテアソームサブユニットに不可逆的に結合することにより、プロテアソームの活性を直接阻害し、ひいてはTRIM64のタンパク質分解機能を阻害する。ボルテゾミブは26Sプロテアソームを選択的に標的として、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害し、その結果、このプロセスにおけるTRIM64の役割を阻害する。同様に、エポキソミシンはプロテアソームのキモトリプシン様活性を選択的に阻害するため、TRIM64によってタグ付けされたタンパク質の分解が阻害され、TRIM64の機能が阻害されることになる。

クロロキンやバフィロマイシンA1のような他の阻害剤は、TRIM64が利用する可能性のあるもう一つのタンパク質分解経路であるリソソーム機能を破壊する。クロロキンはリソソームのpHを上昇させ、リソソーム依存性の分解経路を破壊する。一方、バフィロマイシンA1やコンカナマイシンAは液胞型H+-ATPアーゼを阻害し、リソソームの酸性化の機能障害を引き起こす。どちらのメカニズムも、リソソーム分解におけるTRIM64の役割を阻害することにつながる。E64やロイペプチンのようなプロテアーゼ阻害剤も、おそらくTRIM64の機能や基質の処理に必要なシステインプロテアーゼやセリンプロテアーゼを標的とすることで、TRIM64を阻害する役割を果たしている。3-メチルアデニンは、オートファゴソームの形成を阻害することによってオートファジーを阻害するが、これもTRIM64が関与するオートファジー経路を阻害する可能性がある。最後に、ALLNとZ-VAD-FMKはそれぞれカルパインとカスパーゼを阻害する。ALLNはカルパインを阻害し、TRIM64の活性に必要なタンパク質分解処理を阻害する可能性がある。一方、Z-VAD-FMKはカスパーゼを阻害し、TRIM64が役割を果たす可能性のあるアポトーシス関連経路を阻害する可能性がある。