TRIM41阻害剤

一般的なTRIM41阻害剤には、MLN 4924 CAS 905579-51-3、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133 407-82-6、クロロキン CAS 54-05-7、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、ラクタシスチン CAS 133343-34-7。

TRIM41阻害剤には、ユビキチンを介したタンパク質分解に関与するタンパク質であるTRIM41の機能的活性を低下させるために、様々な生化学的メカニズムで作用する化合物が含まれる。このような阻害剤の一種は、NEDD8活性化酵素を標的とする。NEDD8活性化酵素は、カリンタンパク質のneddylationに重要であり、プロテアソームの機能を阻害することによって、間接的にTRIM41のユビキチンリガーゼ機能に影響を与える。他の阻害剤は、プロテアソームを直接阻害する。例えば、ペプチドアルデヒドやボロン酸ジペプチドであり、26Sプロテアソームを選択的に阻害し、その結果、TRIM41が依存するタンパク質分解能力を阻害する。ストレプトマイセスの代謝産物であるプロテアソーム阻害剤や選択的プロテアソーム阻害剤も、ユビキチン化基質の分解を阻害することによってTRIM41の効力の低下に寄与する。ある種の低分子化合物によるユビキチン活性化酵素E1の阻害は、その起点でユビキチン化カスケードをブロックすることによって間接的にTRIM41を阻害することができ、脱ユビキチナーゼ酵素を選択的に阻害する化合物は、ユビキチン-プロテアソーム系を調節してTRIM41の活性に影響を与えることができる。

これらのメカニズムに加えて、細胞内小胞のpHを上昇させる薬剤はリソソームの機能を損ない、タンパク質のターンオーバーにおけるTRIM41の役割に間接的に影響を与える可能性がある。また、E1を不可逆的に阻害することでユビキチン化の初期段階を標的とし、その結果TRIM41のユビキチンリガーゼ活性を低下させる阻害剤もある。脱ユビキチン化酵素USP14の選択的阻害剤もまた、ユビキチン・プロテアソーム系を調節する役割を果たし、間接的にTRIM41のタンパク質分解機能に影響を与える。さらに、ユビキチン結合酵素を阻害する低分子は、TRIM41の基質をユビキチン化する能力を低下させ、その後のプロテアソーム分解に影響を与えることができる。ステロイド系ラクトンはプロテアソームの機能を阻害することが確認されており、その結果、TRIM41が関与するユビキチン-プロテアソーム分解経路を阻害することにより、TRIM41の活性を低下させることができる。最後に、広範な脱ユビキチナーゼ阻害剤は、タンパク質のユビキチン化レベルを安定化させることにより、TRIM41のユビキチンリガーゼ活性を間接的に低下させ、分解経路を阻害することができる。