TMEM218阻害剤

一般的なTMEM218阻害剤としては、Cyclopamine CAS 4449-51-8、Vismodegib CAS 879085-55-9、Erismodegib CAS 956697-53-3、PF-5274857 CAS 1373615-35-0、GANT61 CAS 500579-04-4などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

TMEM218の化学的阻害剤は、その制御や活性に関与する特定の経路を標的とすることにより、タンパク質の機能を阻害することができる。Cyclopamine、Vismodegib、Sonidegib、LDE225、LY2940680、PF-5274857、Jervine、HPI-1、HPI-4、Robotnikinin、SANT1はすべて、細胞分化、組織パターン形成、幹細胞維持に重要なカスケードであるヘッジホッグ（Hh）シグナル伝達経路を阻害することができる分子である。ヘッジホッグ経路におけるTMEM218の直接的な役割は明確には確立されていないが、この経路における極めて重要な膜貫通タンパク質であるSmoothened (SMO)の阻害は、SMOの下流で働くか、あるいはヘッジホッグシグナル伝達の下流作用によって何らかの形で調節される場合、TMEM218に影響を与える可能性がある。例えば、シクロパミンとビスモデギブはSMOに直接結合し、その活性を阻害し、その結果、ヘッジホッグ標的遺伝子の転写に重要な要素である転写因子のGLIファミリーの活性化を妨げる。もしTMEM218がそのような標的遺伝子によって制御されているか、Hh経路の一部であれば、SMOの遮断の結果としてその活性は阻害されるであろう。

さらに、GANT61のようなGLI転写因子の直接阻害剤も、TMEM218やその制御因子を含む可能性のあるHh応答性遺伝子の発現を阻害することにより、TMEM218の阻害につながる。GLIタンパク質に対するGANT61の特異性により、阻害は確実に標的化され、無関係な遺伝子の転写に影響を与えない。HPI-1やHPI-4のような化学物質も、TMEM218と直接相互作用はしないが、転写イベントの上流でヘッジホッグ経路のシグナル伝達を阻害することにより、その機能を阻害することができる。SMOに結合するロボトニキニンや、ヘッジホッグシグナル伝達を阻害するSANT1は、TMEM218の活性がこの経路の適切な機能に依存していると仮定すると、TMEM218を阻害する可能性のある層をさらに提供する。これらの化学物質はそれぞれ異なるノードでヘッジホッグシグナル伝達カスケードを阻害するように作用し、その結果、TMEM218の適切な機能や発現につながる分子事象の流れを止めることによって、TMEM218を阻害する役割を果たすことができる。