RFC阻害剤

一般的なRFC阻害剤としては、Aphidicolin CAS 38966-21-1、β-Lapachone CAS 4707-32-8、Camptothecin CAS 7689-03-4、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0およびMitomycin C CAS 50-07-7が挙げられるが、これらに限定されない。

複製因子C（RFC）の化学的阻害剤は、DNAの複製と修復過程を阻害する様々なメカニズムによってその効果を示す。四環式ジテルペン抗生物質であるアフィジコリンは、DNA合成に重要なDNAポリメラーゼαとδを特異的に標的とする。PCNAクランプをDNA上にスライドさせ、複製を促進するのに不可欠なRFCは、アフィジコリンによるDNAポリメラーゼδの阻害により機能的に阻害される。同様に、ヒドロキシ尿素はDNA合成の重要な酵素であるリボヌクレオチド還元酵素を阻害することにより、デオキシリボヌクレオチドプールの利用可能性を制限する。このヌクレオチド利用可能性の減少は、PCNAクランプローディングとそれに続くDNA合成にヌクレオチドを必要とするRFCの活性を制限する。一方、ヌクレオシドアナログであるゲムシタビンはDNAに取り込まれるため、RFCが機能しているDNA複製の自然な進行を阻害する。

RFCに対する更なる阻害作用は、DNA損傷を誘発する薬剤からもたらされる。天然のキノンであるβ-ラパコンは、RFCの機能に依存しているDNA修復機構を妨害する。カンプトテシンやエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤は、それぞれ一本鎖DNA切断や二本鎖DNA切断を起こす。これらのDNA構造の切断は、基質をRFCの作用に適さないものにする。同様に、ドキソルビシンやマイトマイシンCのようなDNAインターカレーターや架橋剤は、それぞれDNAらせんを歪め、RFCによるPCNAの担持を阻害する。シスプラチンはDNA付加体や鎖内架橋を形成することで効果を発揮し、RFCを含む複製機構を阻害する。アクチノマイシンDはDNAに結合して転写伸長を阻害し、その機能のためにDNAの適切な構造と完全性に依存しているRFCに間接的に影響を与える。酸化的損傷によってDNA鎖を切断するブレオマイシンも、作用するDNAそのものを損傷することによって、間接的にRFCの能力を阻害する。プリンアナログであるフルダラビンは、DNAの重合とヌクレオチド合成の両方を阻害し、DNA複製におけるRFCの働きをさらに阻害する。