RFC Inibitori

I comuni inibitori della RFC includono, ma non solo, l'afidicolina CAS 38966-21-1, il β-lapachone CAS 4707-32-8, la camptoteina CAS 7689-03-4, l'etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0 e la mitomicina C CAS 50-07-7.

Gli inibitori chimici del fattore di replicazione C (RFC) esplicano i loro effetti attraverso vari meccanismi che ostacolano i processi di replicazione e riparazione del DNA. L'afidicolina, un antibiotico tetraciclico diterpene, ha come bersaglio specifico le DNA polimerasi α e δ, fondamentali per la sintesi del DNA. La RFC, che è essenziale per lo scorrimento del PCNA clamp sul DNA, facilitando così la replicazione, è funzionalmente ostacolata a causa dell'inibizione della DNA polimerasi δ da parte dell'Afidicolina. Analogamente, l'idrossiurea limita la disponibilità di pool di deossiribonucleotidi inibendo la ribonucleotide reduttasi, un enzima chiave per la sintesi del DNA. Questa riduzione della disponibilità di nucleotidi limita l'attività di RFC, che necessita di nucleotidi per il caricamento del PCNA e la successiva sintesi del DNA. D'altra parte, la gemcitabina, un analogo nucleosidico, viene incorporata nel DNA, interrompendo così la naturale progressione della replicazione del DNA in cui è attivo RFC.

Ulteriori effetti inibitori sulla RFC derivano da agenti che inducono danni al DNA. Il β-lapachone, un chinone naturale, interferisce con i meccanismi di riparazione del DNA, che dipendono dalla funzionalità della RFC. Gli inibitori della topoisomerasi, come la camptoteina e l'etoposide, creano rotture del DNA a singolo e doppio filamento, rispettivamente. Queste rotture nella struttura del DNA rendono il substrato inadatto all'azione di RFC. Allo stesso modo, gli intercalatori del DNA e gli agenti reticolanti, come la Doxorubicina e la Mitomicina C, rispettivamente, distorcono l'elica del DNA, ostacolando così il caricamento del PCNA mediato da RFC. Il cisplatino esercita il suo effetto formando addotti del DNA e legami incrociati intrastrand, che rappresentano un blocco per il macchinario di replicazione, incluso RFC. L'actinomicina D si lega al DNA e inibisce l'allungamento trascrizionale, influenzando indirettamente l'RFC che dipende dalla struttura e dall'integrità del DNA per la sua funzione. Anche la bleomicina, che taglia i filamenti di DNA attraverso un danno ossidativo, ostacola indirettamente la capacità di RFC di operare danneggiando il DNA stesso su cui agisce. La fludarabina, in quanto analogo della purina, interrompe la polimerizzazione del DNA e la sintesi dei nucleotidi, ostacolando ulteriormente l'azione di RFC nella replicazione del DNA.