PIG-Z阻害剤

マヌマイシンAは、Rasの翻訳後修飾に関与する酵素であるRasファルネシル転移酵素を特異的に阻害する抗生物質です。PIG-Zは、Rasのようなタンパク質の膜への固定に不可欠なGPIアンカー生合成に関与することが知られています。Rasのファルネシル化を阻害すると、GPIアンカー生合成が阻害され、GPIアンカー型タンパク質の適切な局在と機能が妨げられることで、間接的にPIG-Zの機能が阻害されます。

Tipifarnibはファルネシル転移酵素阻害剤であり、Rasスーパーファミリーなどの細胞シグナル伝達に関与するタンパク質のファルネシル化を阻害します。PIG-ZはGPIアンカー生合成経路において役割を果たしており、この経路はRasファミリーなどの特定のタンパク質のアンカーに不可欠であるため、Rasのプロセシングと膜結合の阻害は間接的にPIG-Zが関与する生物学的プロセスを損傷し、結果としてPIG-Zを機能的に阻害します。

ロナファルニブは、別のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であり、Rasファミリーを含むタンパク質の翻訳後修飾を妨害します。これらのタンパク質は、多くの場合、正常な機能と局在化のためにGPIアンカーを必要とします。そのため、ファルネシル化を阻害することで、ロナファルニブはGPIアンカー生合成経路を妨害し、タンパク質の固定化という役割をPIG-Zが果たすのを妨げることで、PIG-Zの機能阻害につながります。

GGTI-298は、特定のシグナル伝達タンパク質の膜結合に必要な脂質修飾を阻害するゲラニルゲラニル転移酵素阻害剤です。この阻害は、PIG-Zが関与するGPIアンカー生合成経路の酵素によって合成されるGPIアンカーを必要とするタンパク質にも及びます。したがって、GGTI-298は、GPIアンカータンパク質の適切な局在と機能を阻害することで、PIG-Zを機能的に阻害します。

デシルコエンザイムQ10は、コエンザイムQ10の類似体であり、ミトコンドリア電子伝達系の阻害剤として作用する。GPIアンカー合成におけるPIG-Zの適切な機能は、細胞のエネルギーバランスとミトコンドリア機能に依存している可能性があるため、電子伝達系を阻害することで、間接的にGPIアンカーの生合成能力が制限され、その結果、PIG-Zが機能的に阻害される可能性がある。

PD98059は、MAPK/ERKキナーゼ（MEK）の選択的かつ細胞透過性の阻害剤であり、ERKの活性化を阻害する。ERKは多くのタンパク質のリン酸化に必要であるため、このキナーゼを阻害することで、MEK/ERK経路の下流にあると仮定すると、6330416L07Rikのリン酸化とそれに続く活性化を防ぐことができる。

ツニカマイシンはN型糖鎖形成を阻害する。PIG-ZはGPIアンカー合成に関与しているが、これはN型糖鎖形成とは異なる。しかし、細胞内の糖鎖形成プロセス全体が阻害されると、間接的にGPIアンカー合成の酵素機構に影響を及ぼし、結果としてPIG-Zを機能的に阻害することになる。

カスタノスペルミンはグルコシダーゼ阻害剤であり、糖タンパク質の成熟過程におけるグルコース残基のトリミングを防ぐことができる。GPIアンカー生合成に直接的な影響を与えるわけではないが、グルコシダーゼの阻害はミスフォールディングした糖タンパク質の蓄積につながり、小胞体にストレスを与え、PIG-Zが作用するGPIアンカー合成を阻害し、その機能抑制につながる可能性がある。

スウェインソニンはゴルジ体α-マンノシダーゼIIの阻害剤であり、N-結合型糖鎖の処理に関与する酵素である。 カスタノスペルミンと同様に、スウェインソニンによる糖鎖処理の阻害は間接的に小胞体およびゴルジ体のシステムにストレスを与え、GPIアンカー生合成に関与するPIG-Zのような酵素の機能を妨げ、結果としてその機能阻害を引き起こす可能性がある。

デオキシノジリマイシンはα-グルコシダーゼ阻害剤であり、糖タンパク質の適切な折りたたみと処理を妨害することができる。糖タンパク質の成熟に影響を与えることで、この阻害剤は間接的にPIG-Zが作用する細胞経路を混乱させ、その結果、GPIアンカー生合成におけるPIG-Zの役割を機能的に阻害する可能性がある。