NELF阻害剤

トリプトリドは、RNAポリメラーゼII（Pol II）の一時停止を妨害することで、NELFを直接阻害する。これは、P-TEFb複合体の触媒サブユニットに結合し、プロモーター近傍の一時停止からPol IIを解放する。この直接阻害により転写伸長が促進され、NELFによるPol IIの一時停止が妨げられる。

フラボピリドールは、P-TEFb複合体内のCDK9を標的として、NELFを直接阻害する。CDK9の活性を阻害することで、フラボピリドールはPol IIのリン酸化を防ぎ、NELF媒介のポージングを阻害する。この直接的な阻害により、ポージング複合体からのPol IIの放出が促進され、効率的な転写伸長が促進される。

DRBは、P-TEFb複合体のCDK9の機能を阻害することで、NELFを直接阻害する。CDK9を阻害することで、DRBはPol IIのリン酸化を阻害し、NELF媒介のポージングを妨害する。この直接的な阻害により、ポージングから伸長中のPol IIへの移行が促進され、転写活性が容易になる。

THZ1は、P-TEFb複合体の構成要素であるCDK7を標的として、NELFを直接阻害する。CDK7を阻害することで、THZ1はPol IIのリン酸化を妨害し、NELF媒介のポージングを防ぐ。この直接的な阻害により、Pol IIはプロモーター近傍領域から遊離しやすくなり、転写伸長が促進され、ポージングが妨げられる。

アクチノマイシンDは、DNAに挿入して転写開始を妨げることで、間接的にNELFを阻害する。DNA鋳型に結合することで、アクチノマイシンDは転写装置の組み立てを妨げ、Pol IIのリクルートメントを減少させる。この間接的な阻害により、転写開始が制限され、NELF媒介のポーズが妨げられる。

α-アマニチンは、転写伸長期のRNAポリメラーゼII（Pol II）を選択的に阻害することで、間接的にNELFを阻害する。Pol II酵素に結合することで、α-アマニチンは伸長プロセスを停止させ、NELFによる一時停止を妨げる。この間接的な阻害により、正常な転写サイクルが中断され、一時停止が減少し、伸長が促進される。

JQ1 は BRD4 を標的とし、スーパー伸長複合体（SEC）の形成を阻害することで、間接的に NELF を阻害する。JQ1 は BRD4 を阻害することで、SEC のクロマチンへの結合を阻害し、NELF 媒介のポージングを阻害する。この間接的な阻害により、標的遺伝子上のポージング複合体の形成が阻害され、転写伸長が促進される。

カンプトテシンは、DNA損傷を誘発し、DNA損傷応答経路を活性化することで、NELFを間接的に阻害する。これらの経路の活性化は転写開始の阻害につながり、NELFが媒介する一時停止を妨げる。この間接的な阻害は、正常な転写サイクルを崩壊させ、標的遺伝子における一時停止複合体の形成を減少させる。

C646は、p300/CBPのヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）活性を標的とすることで、NELFを間接的に阻害する。p300/CBPを阻害することで、C646はクロマチンのアクセス可能性を変化させ、NELF媒介のポージングを防ぐ。この間接的な阻害は、エピジェネティックなランドスケープに影響を与え、標的遺伝子におけるポージング複合体の形成を減少させることで、転写伸長を促進する。

I-BET151はBRD4を標的とし、スーパー伸長複合体（SEC）の形成を阻害することで、間接的にNELFを阻害する。BRD4を阻害することで、I-BET151はSECのクロマチンへの結合を阻害し、NELF媒介のポージングを阻害する。この間接的な阻害により、標的遺伝子におけるポージング複合体の形成が阻害され、転写伸長が促進される。