Mcl-1 アクチベーター

一般的なMcl-1活性化物質としては、クルクミンCAS 458-37-7、レスベラトロールCAS 501-36-0、シスプラチンCAS 15663-27-1、レチノイン酸、オールトランスCAS 302-79-4、リチウムCAS 7439-93-2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

Mcl-1（骨髄性白血病1）は、B細胞リンパ腫2（Bcl-2）ファミリーの重要なメンバーである抗アポトーシスタンパク質である。Bcl-2ファミリーは、プロアポトーシスタンパク質とアンチアポトーシスタンパク質の両方から構成され、内在性アポトーシス経路を介した細胞死の制御において極めて重要な役割を果たしている。Mcl-1の一次構造は3つのBcl-2ホモロジー（BH）ドメインを含んでいる：BH1、BH2、BH3である。これらのドメインは、Mcl-1がBaxやBakのようなアポトーシス促進タンパク質とヘテロ二量体を形成し、それらを効果的に隔離してアポトーシスを防ぐことを可能にすることによって、その抗アポトーシス機能に貢献している。Mcl-1はBcl-2ファミリーの中でもユニークな存在で、半減期が極めて短く、細胞の種類や生理的条件にもよるが、通常20分から数時間である。この短い半減期は、そのレベルの迅速な調節を可能にし、Mcl-1を様々な細胞シグナルに高度に反応させる。例えば、Mcl-1は生存シグナルに応答して素早く発現上昇させることができ、またそのようなシグナルがなくなるとアポトーシスを可能にするために発現低下させることができる。

Mcl-1の発現と活性は、転写、翻訳、翻訳後修飾を含む複数のレベルで複雑に制御されている。NF-kB、PI3K/AKT、MEK/ERK経路など、いくつかのシグナル伝達経路がMcl-1の発現を調節することが知られている。これらの経路は、成長因子、サイトカイン、細胞ストレスのような様々な外部刺激に応答して活性化されることが多い。STAT3やCREBのような転写因子は、Mcl-1遺伝子のプロモーター領域に直接結合し、その転写を刺激することが示されている。リン酸化やユビキチン化などの翻訳後修飾は、Mcl-1の安定性と活性をさらに調節する。例えば、特定の残基でのリン酸化は、状況に応じてタンパク質を安定化させるか、あるいは速やかに分解されるようにマークすることができる。Mcl-1はユビキチン化されることもあり、これは一般にプロテアソーム分解をターゲットとするが、ある種のユビキチン化は逆の効果をもたらすこともある。さらに、Mcl-1の発現は、DNAメチル化やヒストンアセチル化などのエピジェネティックな影響を受け、その遺伝子が転写されやすくなったり、されにくくなったりする。