MAGE-A9阻害剤

一般的なMAGE-A9阻害剤には、Suberoylanilide Hydroxamic Acid CAS 149647-78-9、Romidepsin CAS 128517-07-7、MS-275 CAS 209783-80-2、ベリノスタット CAS 414864-00-9、パノビノスタット CAS 404950-80-7。

MAGE-A9の化学的阻害剤は、ヒストンタンパク質からアセチル基を除去する酵素であるヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）との様々な相互作用を通じて機能し、よりコンパクトなクロマチン構造と遺伝子発現の減少をもたらす。ボリノスタット（別名SAHAまたはスベロイルアニリドヒドロキサム酸）、ロミデプシン、エンチノスタット（別名MS-275）、ベリノスタット、パノビノスタット、チダミド、バルプロ酸、酪酸ナトリウム、モセチノスタットはすべてHDAC活性を阻害する。そうすることで、これらの化学物質はアセチル化ヒストンの増加を引き起こし、クロマチン構造をよりオープンにする。しかし、これらの化学物質によるMAGE-A9の特異的阻害は、変化したクロマチン構造によってMAGE-A9の発現が抑制され、そのタンパク質機能が阻害された場合に起こる。この発現抑制はmRNA合成の減少によるものではなく、クロマチンリモデリングによる転写抑制の結果である。

HDACが阻害されるとアセチル化ヒストンが蓄積し、MAGE-A9を制御する転写因子や他のタンパク質複合体がDNAにアクセスする能力が阻害され、MAGE-A9の活性が低下する。例えば、ボリノスタットやパノビノスタットは広範なHDAC阻害剤であり、クロマチンランドスケープを変化させることで遺伝子発現レベルを変化させ、その結果MAGE-A9を阻害することができる。エンテイノスタットのような選択性の高い阻害剤は、特定のクラスのHDACを標的とするため、MAGE-A9の発現を抑制するためのより標的を絞ったアプローチが可能になる可能性がある。バルプロ酸や酪酸ナトリウムもHDAC阻害剤であるが、より広範な生物学的作用を有する。しかし、MAGE-A9を阻害する役割は、クロマチン構造を破壊して遺伝子発現を抑制するという同じ基本的メカニズムに由来する。