MAD1 アクチベーター

一般的なMAD1活性化剤としては、オカダ酸CAS 78111-17-8、タキソールCAS 33069-62-4、BI-D1870 CAS 501437-28-1、カリンクリンA CAS 101932-71-2、ボルテゾミブCAS 179324-69-7が挙げられるが、これらに限定されない。

MAD1（Mitotic Arrest Deficient 1）は、細胞分裂時に染色体の正確な分離を保証する監視機構である紡錘体集合チェックポイント（SAC）の重要な構成要素として機能している。機能的には、MAD1は、染色体の適切な整列と分離に不可欠な染色体上の特殊なタンパク質構造であるキネトコアへの紡錘体微小管の付着を監視することによって、SACの重要なメディエーターとして機能している。キネトコアの未付着や不適切な付着が検出されると、MAD1はコンフォメーション変化を起こし、MAD2やBUBR1を含む他のSAC構成因子のリクルートと活性化につながる。これらのSACタンパク質との相互作用を通して、MAD1は有糸分裂チェックポイント複合体（MCC）の形成を指揮し、主要な細胞周期制御因子を分解に導くユビキチンリガーゼであるアナフェース促進複合体／サイクロソーム（APC/C）の活性を阻害する。MAD1は、すべての染色体がメタフェース板に正しく整列するまでアナフェースの開始を遅らせることで、染色体分離の忠実性を確保し、がんの特徴であるゲノムの不安定性の蓄積を抑制する。

MAD1の活性化は、転写レベルと翻訳後レベルの両方で働く複数のメカニズムによって厳密に制御されている。MAD1遺伝子発現の転写活性化は、細胞周期依存性の転写因子や、有糸分裂の合図やDNA損傷に応答してSAC活性を調節するシグナル伝達経路によって制御されている。さらに、リン酸化やユビキチン化を含む翻訳後修飾は、有糸分裂期のMAD1の活性と局在を調節する。オーロラBやMps1などのキナーゼによるMAD1内の特定の残基のリン酸化は、他のSAC構成因子やキネトコアとの相互作用を制御し、それによってSAC活性化のタイミングと強さを微調整している。さらに、SAC満足後のMAD1のユビキチン化を介した分解は、チェックポイントのサイレンシングと有糸分裂の終了に寄与している。MAD1の活性化を支配する複雑な制御機構は、SACの正確な調整を確実にし、細胞分裂中のゲノムの完全性を守り、細胞の生存能力を維持する。