HDX阻害剤

一般的なHDX阻害剤としては、ラパマイシンCAS 53123-88-9、LY 294002 CAS 154447-36-6、SB 203580 CAS 152121-47-6、PD 98059 CAS 167869-21-8、U-0126 CAS 109511-58-2が挙げられるが、これらに限定されない。

HDXの機能阻害剤は、その阻害効果を得るために、様々なシグナル伝達経路や分子機構を標的とする。ある種の阻害剤は、mTORシグナル伝達を阻害することで、HDX活性にとって重要な過程であるタンパク質合成を抑制する。この効果は、HDXのタンパク質合成における役割に不可欠なmTORを介したシグナル伝達を阻害することによって達成される。もう一つの阻害剤は、HDXが効率的なシグナル伝達のために依存しているPI3K/Akt/mTOR経路を破壊し、HDX活性を低下させる。炎症とストレス応答経路も標的となり、HDXが関与することが知られているp38 MAPKとJNKシグナル伝達を特異的阻害剤で阻害する。その結果、これらの経路が阻害されることにより、HDXの活性が低下する。さらに、HDXの活性化に重要なERK経路も遮断され、HDXの機能がさらに阻害される。

さらに、MEKを正確に阻害すると、HDXの活性化と機能に必要なもう一つの経路である下流のERK経路シグナル伝達が阻害される。Akt経路阻害剤もまた、その機能に必要なシグナル伝達を阻害することによってHDXの活性化を妨げるので、重要な役割を果たしている。この経路は、膜局在化などの細胞応答におけるHDXの役割にとって特に重要である。シグナル伝達経路以外にも、ピリミジン合成を阻害するようなDNA合成と修復に影響を与える阻害剤もHDX活性の低下に寄与しており、HDXが関連する生化学的経路の広さを強調している。さらに、受容体チロシンキナーゼの阻害やオーロラキナーゼ阻害による細胞周期の阻害は、HDXの活性をさらに低下させ、間接的ではあるが効果的な手段でHDXの機能を阻害するための多様なアプローチが用いられていることを示している。