GEMC1阻害剤

一般的な GEMC1 阻害剤には、Roscovitine CAS 186692-46-6、Olomoucine CAS 101622-51-9、Indirubin-3'- モノキシム CAS 160807-49-8、フラボピリドール CAS 146426-40-6、およびプルヴァラノール A CAS 212844-53-6 などがある。

GEMC1の化学的阻害剤は、主にGEMC1の活性化に不可欠なサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を阻害することによって、DNA複製の開始におけるこのタンパク質の役割の様々な段階を標的とする。RoscovitineとOlomoucineはそのような阻害剤で、DNA複製の初期段階において極めて重要なキナーゼであるCDK2を阻害し、GEMC1の機能を必要とする複製複合体の形成を阻害する。同様に、フラボピリドールとTHAL-SNS-032は様々なCDKを阻害するが、その中にはGEMC1のリン酸化とそれに続く活性化に関与するものも含まれていると考えられる。この阻害により、GEMC1は複製開始における役割を果たせなくなる。Purvalanol AとDinaciclibは、CDKを選択的に標的とすることでこの阻害効果を増強し、GEMC1のリン酸化依存的な活性化が起こらないようにする。

PD032991、Milciclib、Ribociclib、Abemaciclib、Palbociclibのような追加の阻害剤は、より選択的に作用するが、同様の結果を達成する。例えば、PD032991はCDK4/6を特異的に阻害する。CDK4/6はGEMC1の活性化には直接関係しないが、細胞内のリン酸化状況を変化させ、間接的にGEMC1の機能低下につながる。Milciclibの幅広い標的には複数のCDKが含まれ、これらのキナーゼの1つ以上がGEMC1の制御に関与している可能性が高まる。リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブもCDK4/6を阻害し、GEMC1の活性化に必要なリン酸化が抑制される環境を作り出す。これらの阻害剤を総合すると、GEMC1の役割に不可欠なキナーゼ活性を阻害することで、DNA複製におけるGEMC1の活性化と機能に対する多面的なブロックが形成される。