Dun1阻害剤

一般的なDun1阻害剤としては、Wortmannin CAS 19545-26-7、LY 294002 CAS 154447-36-6、SB 203580 CAS 152121-47-6、SP600125 CAS 129-56-6およびU-0126 CAS 109511-58-2が挙げられるが、これらに限定されない。

Dun1は、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）に保存されているプロテインキナーゼで、DNA損傷応答経路と細胞周期進行の重要な制御因子である。その主な機能は、紫外線、電離放射線、化学物質など様々な遺伝毒性ストレスによって誘導されるDNA損傷を感知し、それに応答することである。DNA損傷が検出されると、Dun1は上流のキナーゼMec1とTel1によってリン酸化され活性化される。活性化されたDun1は、細胞周期のチェックポイントやDNA修復過程に関与する下流の標的をリン酸化し、最終的には細胞周期の停止を促してDNA損傷の修復を可能にしたり、修復不可能な損傷であればアポトーシス経路を引き起こしたりする。さらに、Dun1は、DNA合成と修復に必要なバランスのとれたdNTPレベルを維持するために重要な酵素であるリボヌクレオチド還元酵素の活性を制御し、ゲノムの維持と安定性におけるその重要性をさらに強調している。

Dun1の阻害は、その制御に関与する主要なシグナル伝達経路を標的とする様々なメカニズムによって達成できる。その一つは、上流のキナーゼMec1とTel1を阻害することによってDun1の活性化を阻害し、リン酸化とその後の活性化を阻止する方法である。もう一つの戦略は、PI3K/AKT、MAPK/ERK、p38 MAPキナーゼ、JNK、NF-κB経路など、Dun1によって活性化される下流のシグナル伝達カスケードを阻害することに焦点を当てたものである。これらの経路を阻害することにより、Dun1の活性化と機能が効果的に抑制され、DNA損傷応答と細胞周期の調節が損なわれる。さらに、グルココルチコイド受容体シグナル伝達やCOX-2阻害など、Dun1活性に間接的に影響を与える他の細胞プロセスを標的とする化合物は、Dun1阻害の別の道を提供する。全体として、Dun1阻害のメカニズムを解明することは、DNA損傷応答経路の理解を深めることになる。