DNA pol ζ阻害剤

一般的なDNA pol ζ阻害剤としては、Aphidicolin CAS 38966-21-1、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0、Camptothecin CAS 7689-03-4、Cisplatin CAS 15663-27-1およびHydroxyurea CAS 127-07-1が挙げられるが、これらに限定されない。

DNAポリメラーゼゼータ（pol ζ）阻害剤は、DNAポリメラーゼゼータ（pol ζ）の活性を調節するために細胞内経路と相互作用する多様な化合物を包含する。これらの阻害剤の化学的分類は、pol ζに対する作用が間接的であるため、単一の作用機序に統一されていない。しかし、細胞内のDNA合成と修復過程に影響を及ぼすという点では共通している。アフィジコリン、ヒドロキシ尿素、5-フルオロウラシルなどの阻害剤は、主にヌクレオチドプールを破壊するかヌクレオチドを模倣することによって機能し、DNA複製とトランスレシオン合成の際にpol ζを含むDNAポリメラーゼの忠実性と機能に挑戦する。例えば、アフィジコリンは、正常なDNA合成に重要なDNAポリメラーゼαとδを阻害し、その後、複製ストレス中の病変のバイパスにおけるpol ζの役割に影響を与える。

エトポシド、カンプトテシン、シスプラチンのような他の化合物はDNA損傷を誘発することによって作用し、この酵素は損傷を受けたDNAを横切って複製することに特化しているため、pol ζのトランスレシオン合成活性の必要性を高める可能性がある。特にシスプラチンは、複製フォークを停止させるDNA架橋を作るので、この障壁を解決するためにトランスレジオン合成ポリメラーゼのリクルートが必要となる。DNA損傷反応の文脈では、オラパリブ、ミリン、VE-821などの阻害剤は、PARP、Mre11-Rad50-Nbs1複合体、ATRキナーゼなどの酵素を阻害することにより、細胞修復機構を混乱させる。この混乱は、これらの阻害された経路が通常解決するはずのDNA損傷を迂回するために、間接的にpol ζの関与を必要とする可能性がある。N-エチルマレイミドやUCN-01のような化合物は、重要な残基を共有結合で修飾することによって酵素活性を変化させたり、DNA修復や合成のシグナルを伝達するプロテインキナーゼを広く標的とすることによって、調節効果を示す。