CAS4阻害剤

一般的なCAS4阻害剤としては、Aphidicolin CAS 38966-21-1、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0、Camptothecin CAS 7689-03-4、Mitomycin C CAS 50-07-7、Bleomycin CAS 11056-06-7が挙げられるが、これらに限定されない。

CAS4阻害剤は、CAS4タンパク質を標的とする直接的な阻害剤がないため、化学的分類としては確立されていない。しかし、このクラスは関連経路の間接的阻害に基づいて説明することができる。アフィジコリン、エトポシド、カンプトテシンなどのDNA修復酵素を阻害する化合物は、CAS4が働くCRISPR-Casシステムが適切に機能するために重要なDNA複製と修復のプロセスを阻害することができる。アフィジコリンはDNAポリメラーゼαとδを標的としてこれを達成し、エトポシドとカンプトテシンはそれぞれトポイソメラーゼIIとIを標的としてDNA切断を引き起こし、スペーサー獲得とDNA統合におけるCAS4の役割に間接的に影響を与える可能性がある。

CAS4阻害剤は、DNAに直接損傷を与えるか、DNA前駆体の供給を阻害することによって機能し、それによってCAS4が関連するDNA修復経路に影響を与える可能性がある。マイトマイシンCとシスプラチンはDNA架橋を形成し、ブレオマイシンはDNA切断を引き起こし、ヒドロキシ尿素はDNA合成と修復に必要なデオキシリボヌクレオチドを枯渇させる。DNA損傷応答エレメントを標的とする阻害剤、例えばオラパリブ、NU7441、KU-55933、ミリン、ATR阻害剤VE-821などは、DNA損傷のシグナル伝達と修復に関与する様々なタンパク質を阻害する。オラパリブは、一本鎖切断修復の重要な酵素であるPARPを阻害し、NU7441とKU-55933は、二本鎖切断修復の重要な構成要素であるDNA-PKとATMキナーゼをそれぞれ阻害する。化学的分類としてのCAS4阻害剤は、DNA修復、複製、CRISPR-Casシステムの適応免疫機構に関連する細胞プロセスを標的とすることにより、CAS4の機能に間接的に影響を及ぼす様々な化合物を包含する。