BUBR1 アクチベーター

一般的なBUBR1活性化剤としては、GSK-3阻害剤IX CAS 667463-62-9、AZD 5438 CAS 602306-29-6、Tozasertib CAS 639089-54-6、SB 218078 CAS 135897-06-2およびRO-3306 CAS 872573-93-8が挙げられるが、これらに限定されない。

有糸分裂チェックポイントの重要な構成要素であるBUBR1は、細胞分裂時の正確な染色体分離を確実にする上で極めて重要な役割を果たしている。BUBR1活性化剤の候補として選ばれた化学物質は、この必須タンパク質の制御に関与する主要な細胞経路を調節することにより、その効果を発揮する。6-ブロモインジルビン-3'-オキシムは、GSK-3βの阻害を通して間接的にBUBR1に影響を与える強力な活性化剤である。GSK-3βはBUBR1のネガティブレギュレーターであり、そのリン酸化依存性分解を促進する。GSK-3βを阻害することにより、6-ブロモインジルビン-3'-オキシムはBUBR1の発現を安定化させ、その分解を防ぎ、その結果、有糸分裂チェックポイント機能を活性化する。AZD5438は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）を選択的に阻害することで、BUBR1活性化剤として作用する。細胞周期への影響を通して、AZD5438はBUBR1の発現を安定化させ、増加させる。このプロセスは、CDK阻害の結果として起こり、BUBR1が分解の標的となるのを防ぎ、有糸分裂中のBUBR1の存在を高める。

オーロラキナーゼの強力な阻害剤であるVX-680（Tozasertib）は、有糸分裂の進行に影響を与えることで間接的にBUBR1を活性化する。BUBR1の安定性は有糸分裂期に厳密に制御されており、VX-680でオーロラキナーゼを阻害するとBUBR1の分解が阻害され、タンパク質量が増加し、有糸分裂期のチェックポイント機能が活性化される。BI 2536は、有糸分裂制御のキープレイヤーであるポロ様キナーゼ1（PLK1）を高選択的に阻害する。PLK1は有糸分裂中のBUBR1分解の制御に関与しているため、PLK1を阻害することにより、BI 2536は間接的にBUBR1を活性化する。BUBR1の発現の安定化は、有糸分裂チェックポイントの効率的な機能に寄与する。特異的PLK4阻害剤であるSB218078は、有糸分裂制御と密接に関連したプロセスであるセントロソームの複製に影響を及ぼす。SB218078によるPLK4の阻害は、セントロソームの完全性を調節することによって間接的にBUBR1を活性化し、その結果、細胞分裂中のBUBR1の安定性と発現に影響を与える。これらの活性化因子は総体的に、有糸分裂チェックポイントの複雑な制御機構を研究するための貴重なツールとなり、BUBR1が調節される正確な方法に光を当てる。