ASB-1 アクチベーター

一般的なASB-1活性化剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、ユビキチン E1インヒビター、PYR-41 CAS 418805-02-4、JNKインヒビターXVI CAS 1410880-22-6およびWnt-C59 CAS 1243243-89-1。

ASB-1活性化剤は、細胞内のタンパク質のターンオーバーを管理する重要な経路であるユビキチン・プロテアソーム系（UPS）を調節することによって機能する。MG132、ラクタシスチン、ボルテゾミブのような化合物はプロテアソーム阻害剤として働き、ユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらす。ASB-1のE3リガーゼ活性は、処理すべき基質が多いほど重要になるため、この蓄積はASB-1の機能的活性を高める可能性がある。このようなユビキチン化タンパク質の増加が、細胞のプロテオスタシスを維持するためにASB-1の活性が必要であることを間接的に知らせる。この文脈では、ASB-1の役割はタンパク質の標的分解に不可欠であり、これらの阻害剤の存在は、分解に向かうタンパク質の負荷の増大に対処するために、ASB-1の機能増強を必要とする。

同様に、PYR-41、IU1、P22077、MLN4924などの化合物は、ユビキチン活性化酵素（E1）や脱ユビキチン化酵素（DUB）など、UPS経路に関与する様々な酵素に影響を与える阻害剤である。これらの酵素を阻害することで、ユビキチン化タンパク質の増加を引き起こし、プロテアソーム阻害剤と同様に、ASB-1活性の増強の必要性を示唆する。例えば、IU1はUSP14を阻害するが、USP14はタンパク質からユビキチンを除去し、ユビキチン結合タンパク質を安定化させ、間接的にASB-1のようなユビキチンリガーゼの活性を高める必要がある。ユビキチン化と脱ユビキチン化の複雑なバランスは、酵素のネットワークによって維持されており、これらの阻害剤によって引き起こされる混乱は、ホメオスタシスを再確立するためにASB-1の機能が間接的に増強される細胞状態に導くことができる。MLN4924がNEDD8活性化酵素を阻害することは、Cullin-RINGリガーゼのneddylation状態を変化させ、間接的にユビキチン化ランドスケープに影響を与え、ASB-1の機能的活性を増強することから、特に重要である。