ABHD8 アクチベーター

一般的なABHD8活性化剤としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、IBMX CAS 28822-58-4、ロリプラムCAS 61413-54-5、ミルリノンCAS 78415-72-2、イソプロテレノール塩酸塩CAS 51-30-9などが挙げられるが、これらに限定されない。

ABHD8には、主にセカンドメッセンジャーであるサイクリックAMP（cAMP）の細胞内レベルを操作することによって機能する様々な化合物が含まれ、それらはしばしばプロテインキナーゼA（PKA）の活性化につながり、次いでABHD8をリン酸化して活性化することができる。フォルスコリンは、cAMPの合成に関与する酵素であるアデニルシクラーゼを直接刺激し、それによってcAMPレベルを上昇させ、ABHD8を標的とするPKAシグナル伝達に関与する。同様に、フォルスコリンアナログも同じメカニズムで作用し、アデニリルシクラーゼに結合してcAMP合成を高め、それによってPKAが活性化され、ABHD8の活性化が促進されると考えられる。IBMXやロリプラムのようなPDE阻害剤は、ホスホジエステラーゼ（PDE）アイソフォーム間で非特異的に作用し、ロリプラムはPDE4を選択的に標的とする。このようなcAMPの蓄積は、PKAを活性化し、ABHD8に作用する可能性がある。シルデナフィルとザプリナストは、従来からPDE5を阻害することで知られているが、cAMPレベルの上昇を引き起こすこともあり、これがPKA活性の亢進とそれに続くABHD8の活性化につながる可能性がある。

βアドレナリン受容体作動薬であるイソプロテレノールとグルカゴンは、Gタンパク質共役型受容体を介してアデニリルシクラーゼを刺激し、cAMPの産生とPKAの活性化を引き起こし、ABHD8の活性化に影響を与えると考えられる。PGE1はそのE-プロスタノイド受容体EP2およびEP4と相互作用し、同様にcAMPを増加させ、PKAに関与してABHD8をリン酸化する。PDE3を標的とするミルリノンもまたcAMPレベルを上昇させ、PKAを介したABHD8の活性化を助長する細胞環境に寄与する。さらに、ABHD8の活性化は、ABHD8のヒドロラーゼ機能と直接相互作用し、その活性を修飾する可能性のあるエンドカンナビノイドであるアナンダミドに代表される脂質シグナル伝達分子の文脈でも考えられている。これらの化学物質の集団的作用は、その産生を促進するか分解を阻害することによって細胞内のcAMPレベルを高め、その結果PKAが活性化される。この活性化カスケードは、ABHD8のリン酸化と機能活性化に不可欠である。