26S Proteasome p58阻害剤

一般的な26Sプロテアソームp58阻害剤としては、ボルテゾミブCAS 179324-69-7、カルフィルゾミブCAS 868540-17-4、イキサゾミブCAS 1072833-77-2、オプロゾミブCAS 935888-69-0、ラクタシスチンCAS 133343-34-7が挙げられるが、これらに限定されない。

26Sプロテアソームp58阻害剤は、主に26Sプロテアソームのp58サブユニットのキモトリプシン様活性を阻害することにより作用する。例えば、ボルテゾミブとイキサゾミブは、p58サブユニットのキモトリプシン様部位に結合する可逆的阻害剤である。一方、カルフィルゾミブとオプロゾミブは、同じ部位を選択的に標的とする不可逆的阻害剤である。これらの阻害剤は、26Sプロテアソームの分解活性にキモトリプシン様部位が重要であることから、26Sプロテアソームのタンパク質分解機能を効果的に停止させることができる。阻害は非常に特異的で、化合物はp58サブユニットと可逆的あるいは不可逆的な複合体を形成する。

ラクタシスチンやエポキソミシンのような別の化合物は、p58サブユニットのキモトリプシン様部位と共有結合付加体を形成することによって作用し、不可逆的な阻害を引き起こす。カルフィルゾミブの類似体であるPR-171も同様のメカニズムに従うが、p58を不可逆的に阻害するように特別に設計されている。対照的に、PR-957とPR-924は、26Sプロテアソームの変種である免疫プロテアソームを標的とし、それによって間接的にp58に影響を与える。MG-132のような他の化合物は、キモトリプシン様活性だけでなく、プロテアソーム内の他のタンパク質分解機能も標的とし、より広範な阻害を提供する。イキサゾミブのプロドラッグであるMLN2238は、可逆的な阻害を提供し、p58を阻害するもう一つの方法を提供する。これらの阻害剤は、直接的あるいは間接的にp58サブユニットに影響を与え、26Sプロテアソームの機能的作動においてp58が重要な役割を果たしていることを強調している。