20S Proteasome β1 アクチベーター

一般的な20Sプロテアソームβ1活性化剤には、ベツリン酸 CAS 472-15-1、ジスルフィラム CAS 97-77-8、ウィザフェリンA CAS 5119-48-2、オレアノール酸 CAS 508-02-1、セレストロール、Celastrus scandens CAS 34157-83-0などがあるが、これらに限定されない。

20Sプロテアソームβ1活性化剤は、直接的な相互作用によって、あるいはプロテアソームの発現と機能を制御する細胞内経路の調節を介して、20Sプロテアソーム複合体のβ1サブユニットの活性を増強する多様な化合物からなる。これらの活性化因子は、プロテアソームサブユニットの発現を誘導するメカニズムとしてよく知られているNrf2-ARE経路などの転写活性化経路を介したプロテアソームサブユニットのアップレギュレーションを通じて、主にその効果を発揮する。ベツリン酸、オレアノール酸、クルクミン、スルフォラファン、レスベラトロール、エピガロカテキンガレートなどの化合物は、Nrf2の阻害剤Keap1からの解放を促進し、プロテアソームサブユニットをコードする遺伝子の転写を増強し、それによって20Sプロテアソームβ1サブユニットのタンパク質分解活性を増強する。

セラストロールやジスルフィラムのような他の活性化剤は、それぞれ熱ショック反応の誘導やプロテアソームへの直接結合など、異なるメカニズムで機能する。セラストロールによるHSF1の活性化は、熱ショックタンパク質とプロテアソームサブユニットの転写を増加させるが、ジスルフィラムは銅の存在下でβ1サブユニットと直接相互作用し、そのタンパク質分解活性を高めることができる。さらに、MG132のような化合物は、主にプロテアソーム阻害剤であるが、一過性の活性化で、20Sプロテアソームβ1サブユニットを阻害濃度以下で活性化することができる。このような分子の配列は、プロテアソーム活性の複雑な制御を示し、この重要なタンパク質複合体を活性化する多様な化学物質の存在を浮き彫りにしている。