TDP2 Attivatori

Gli attivatori TDP2 più comuni includono, ma non solo, l'etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, il teniposide CAS 29767-20-2, la doxorubicina CAS 23214-92-8, il mitoxantrone CAS 65271-80-9 e l'amsacrina cloridrato CAS 54301-15-4.

Gli attivatori di TDP2 sono una classe di composti che potenziano l'attività funzionale di TDP2, una fosfodiesterasi 5'-tirosilica del DNA che svolge un ruolo critico nella riparazione cellulare dei danni al DNA, in particolare quelli derivanti dallo stallo dei complessi di scissione della topoisomerasi II. I composti sopra elencati sono principalmente inibitori della topoisomerasi II o agenti dannosi per il DNA che aumentano la richiesta cellulare di attività della TDP2 stabilizzando i complessi DNA-topoisomerasi II o causando rotture del DNA che la TDP2 è particolarmente adatta a riparare. L'etoposide e il teniposide sono esempi classici di attivatori della TDP2, in quanto il loro modo di agire produce direttamente il tipo di lesioni del DNA che la TDP2 è nota per riparare. Stabilizzando il complesso DNA-topoisomerasi II, creano un substrato per TDP2, che agisce quindi per riparare il legame incrociato DNA-proteina e ripristinare l'integrità del DNA. La doxorubicina e il mitoxantrone si intercalano in modo simile nel DNA e inibiscono la topoisomerasi II, portando a rotture del doppio filamento e alla formazione di complessi di scissione che richiedono TDP2 per la risoluzione. L'amsacrina e il dexrazoxano potenziano l'attività della TDP2 inducendo la scissione del DNA mediata dalla topoisomerasi II o chelando il ferro, necessario per l'attività catalitica della topoisomerasi II, rispettivamente.

Altri composti, come l'ellittica, il merbarone e la serie ICRF (ICRF-193 e ICRF-187), contribuiscono all'attivazione della TDP2 alterando l'attività o la conformazione della topoisomerasi II, creando danni al DNA che precipitano la necessità di una riparazione mediata dalla TDP2. Sobuzoxane, attraverso la creazione di legami incrociati interstrand, e topotecan, come inibitore della topoisomerasi I, rendono indirettamente necessaria la funzione potenziata di TDP2, aggiungendosi alla complessa rete di danno e riparazione del DNA in cui TDP2 è un attore critico. In particolare, mentre il topotecan ha come bersaglio principale la topoisomerasi I, le rotture a singolo filamento che ne derivano possono potenziare indirettamente l'attività di TDP2 a causa dell'interazione tra le diverse vie di riparazione del DNA che tentano di risolvere la complessa risposta al danno al DNA.