MGAT1 Inibitori

Gli inibitori comuni di MGAT1 includono, ma non solo, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Castanospermina CAS 79831-76-8, la Deossinojirimicina CAS 19130-96-2, il Deossimannojirimicina cloridrato CAS 84444-90-6 e la Kifunensina CAS 109944-15-2.

Gli inibitori chimici di MGAT1 possono compromettere la funzione della proteina attraverso vari meccanismi che mirano al processo di glicosilazione. La swainsonina, ad esempio, agisce inibendo la mannosidasi II, fondamentale per l'elaborazione delle glicoproteine N-linked. Poiché la funzione di MGAT1 dipende da questi precursori, l'azione della swainsonina si traduce in un'inibizione indiretta ma funzionale di MGAT1. Allo stesso modo, la castanospermina e il suo farmaco celgosivir inibiscono l'α-glucosidasi I, determinando una carenza nella disponibilità di glicoproteine correttamente ripiegate, necessarie per l'attività di MGAT1. La deossinojirimicina e il suo analogo NB-DNJ ostacolano anche le glucosidasi I e II, ostacolando l'elaborazione dell'N-glicano e quindi interferendo con la capacità di MGAT1 di agire sui suoi substrati glicanici. La deossimannojirimicina e la kifunensina colpiscono specificamente la mannosidasi I, determinando l'accumulo di glicani ad alto contenuto di mannosio, che non vengono processati adeguatamente per consentire a MGAT1 di funzionare efficacemente.

Inoltre, la brefeldina A interrompe la struttura dell'apparato di Golgi, dove opera MGAT1, inibendo così la proteina attraverso lo smantellamento del suo ambiente operativo. Il bromoconduritolo agisce per inibire le α-glucosidasi I e II, che sono fondamentali per rifilare i residui di glucosio necessari per gli N-glicani che MGAT1 richiede, portando indirettamente all'inibizione funzionale di MGAT1. La nojirimicina, in quanto inibitore competitivo delle esosaminidasi, può modificare il percorso di elaborazione dei glicani, determinando un'inibizione indiretta di MGAT1 attraverso la manipolazione della sintesi di N-glicani complessi. Inoltre, il miglustat, un iminosugar, inibisce la glucosilceramide sintasi, che può alterare i modelli di glicosilazione e quindi influenzare la disponibilità di substrato per MGAT1, portando alla sua inibizione indiretta. L'acido salicilidrossamico inibisce la biosintesi degli ancoraggi del glicosilfosfatidilinositolo (GPI), che può influenzare il pool di proteine ancorate al GPI che MGAT1 potrebbe modificare, rappresentando così un'altra via per inibire indirettamente la funzione di MGAT1. Ognuna di queste sostanze chimiche interrompe una fase specifica della via di glicosilazione o influisce sulla struttura e sulla disponibilità dei substrati necessari per MGAT1, portando a un'inibizione funzionale dell'attività enzimatica della proteina.