Manic Fringe Attivatori

I comuni attivatori della frangia maniacale includono, ma non solo, il litio CAS 7439-93-2, l'inibitore IX della GSK-3 CAS 667463-62-9, l'SB-216763 CAS 280744-09-4, l'acido valproico CAS 99-66-1 e l'agonista di Wnt CAS 853220-52-7.

Gli attivatori chimici della frangia maniacale (MFNG) funzionano prevalentemente modulando la via di segnalazione Wnt/β-catenina, che è parte integrante di vari processi cellulari tra cui la determinazione del destino cellulare, la proliferazione e il differenziamento. Il cloruro di litio, la 6-bromoindirubina-3'-ossima (BIO), l'SB-216763, l'SB-415286 e l'acido valproico sono tutti attivatori che inibiscono la glicogeno sintasi chinasi 3 beta (GSK-3β). L'inibizione della GSK-3β impedisce la fosforilazione e la successiva degradazione della β-catenina, con conseguente accumulo nel citoplasma ed eventuale traslocazione nel nucleo. Una volta nel nucleo, la β-catenina può facilitare la trascrizione di geni bersaglio di Wnt, che possono includere quelli che codificano per MFNG, portando alla sua attivazione funzionale all'interno della cellula. L'agonista Wnt 1 (WAY-316606) stimola direttamente la via Wnt, che può anche portare all'attivazione di MFNG promuovendo il ruolo della β-catenina nella trascrizione di geni pertinenti alla funzione di MFNG.

Altre sostanze chimiche come CHIR99021, IWP-2 e IWR-1 agiscono all'interno della stessa struttura Wnt/β-catenina, ma con meccanismi leggermente diversi. CHIR99021 è un potente inibitore della GSK-3β, che promuove la segnalazione della β-catenina proprio come gli inibitori precedentemente citati. IWP-2 e IWR-1, invece, funzionano inibendo i regolatori negativi della via Wnt, stabilizzando così la β-catenina e potenziando l'output della via, che include l'attivazione di MFNG. QS 11 agisce come agonista della via di segnalazione Wnt/β-catenina e può attivare MFNG potenziando la cascata di segnalazione. Anche XAV-939 e SKL2001 hanno come bersaglio la via Wnt/β-catenina, ma rispettivamente attraverso l'inibizione della tankyrase e l'interruzione delle interazioni Axin-β-catenina. Queste interazioni stabilizzano i componenti della via, portando a una diminuzione della degradazione della β-catenina e a un aumento della segnalazione Wnt, che culmina nell'attivazione della MFNG. Ciascuna di queste sostanze chimiche supporta quindi la via Wnt/β-catenina, sia attraverso l'inibizione diretta della GSK-3β, sia attraverso la stabilizzazione della β-catenina, sia attraverso l'attivazione della trascrizione mediata dalla beta-catenina, portando infine all'attivazione funzionale della MFNG.