GnT-III Inibitori

I comuni inibitori della GnT-III includono, ma non solo, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Kifunensina CAS 109944-15-2, il Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6, la Castanospermina CAS 79831-76-8 e la Deoxynojirimycin CAS 19130-96-2.

Gli inibitori chimici della GnT-III mirano a varie fasi dell'elaborazione dei glicani per impedire la funzione della proteina. La Swainsonina e la Kifunensina sono esempi importanti; la Swainsonina agisce come inibitore dell'alfa-mannosidasi II del Golgi, un enzima chiave nel processo di rifinitura dei residui di mannosio sulle glicoproteine N-linked. Poiché il ruolo della GnT-III è quello di aggiungere una N-acetilglucosamina bisecante agli N-glicani, l'inibizione del trimming del mannosio da parte della Swainsonina interrompe la formazione di substrati adatti per la GnT-III, ostacolandone l'attività enzimatica. Analogamente, la kifunensina blocca la mannosidasi I nell'ER, determinando un accumulo di glicani ad alto contenuto di mannosio, che non sono i substrati preferiti da GnT-III, limitandone così indirettamente l'azione. Il benzil-2-acetamido-2-deossi-α-D-galattopiranoside compete con il substrato donatore di GnT-III, l'UDP-GlcNAc, inibendo di conseguenza la funzione glicosiltrasferasi di GnT-III per inibizione competitiva.

Altri inibitori come la Castanospermina e la Deossinojirimicina ostacolano l'elaborazione degli oligosaccaridi N-linked nell'ER. In questo modo, impediscono indirettamente a GnT-III di accedere ai suoi substrati, poiché le strutture glicaniche non sono adeguatamente maturate per le successive modifiche di GnT-III nel Golgi. Anche la deossimannojirimicina, con la sua azione inibitoria della mannosidasi I, contribuisce a impedire il trimming del mannosio, determinando un analogo impedimento indiretto dell'attività di GnT-III. Celgosivir e 1-Deossinojirimicina, inibitori dell'alfa-glucosidasi I, contribuiscono ulteriormente a questo tema compromettendo l'elaborazione iniziale dei glicani nell'ER, necessaria per la funzione di GnT-III nel Golgi. Nojirimicina, Miglustat e Tunicamicina, attraverso le loro diverse azioni inibitorie sulle fasi iniziali della glicosilazione e dell'elaborazione dei glicani, portano a una riduzione della disponibilità di substrati glicanici maturi per GnT-III, inibendone così indirettamente l'attività. Infine, la brefeldina A altera la struttura e la funzione del Golgi, impedendo il trasporto delle proteine e quindi dei substrati glicanici dall'ER al Golgi, con conseguente inibizione indiretta di GnT-III, bloccando l'accesso del substrato al sito attivo dell'enzima all'interno del Golgi.