FucT-VI Inibitori

I comuni inibitori della FucT-VI includono, ma non solo, la Brefeldina A CAS 20350-15-6, il GDP-D-mannosio CAS 3123-67-9, la Swainsonina CAS 72741-87-8, la Kifunensina CAS 109944-15-2 e il Benzyl-2-acetamido-2-deoxy-α-D-galactopyranoside CAS 3554-93-6.

Gli inibitori chimici della FucT-VI agiscono attraverso diversi meccanismi per ostacolare la sua attività di fucosiltransferasi. Il 2F-Peracetil-fucosio funziona come inibitore competitivo; assomiglia molto al substrato naturale del fucosio che FucT-VI utilizza per le modifiche dei glicani. Legandosi al sito attivo di FucT-VI, questo analogo impedisce il corretto trasferimento del fucosio alle catene oligosaccaridiche su glicoproteine e glicolipidi. Allo stesso modo, il GDP-D-mannosio compete con il substrato donatore naturale GDP-fucosio, occupando così il sito di legame del substrato dell'enzima e riducendo la sua attività funzionale. D'altra parte, la brefeldina A non compete con il substrato fucosio, ma altera la struttura dell'apparato di Golgi, dove FucT-VI è localizzato e opera, influenzando a sua volta l'accesso dell'enzima ai suoi substrati glicoproteici e glicolipidici.

Altre sostanze chimiche hanno come bersaglio i processi a monte che forniscono substrati a FucT-VI. La swainsonina e la kifunensina inibiscono specifiche mannosidasi, determinando un accumulo di glicani ad alto contenuto di mannosio e una conseguente diminuzione delle strutture glicaniche complesse che fungono da substrati per FucT-VI. Il benzil-α-GalNAc impedisce la sintesi di O-glicani, una fase preliminare del percorso biosintetico che alimenta il pool di substrati di FucT-VI. La castanospermina e la deossinojirimicina hanno come bersaglio le glucosidasi, responsabili della maturazione degli N-glicani; la loro inibizione determina glicoproteine ripiegate in modo improprio che FucT-VI non può fucosilare efficacemente. La deossimannojirimicina svolge un ruolo simile inibendo le mannosidasi, limitando la maturazione delle strutture glicaniche. Anche la tunicamicina e la nojirimicina ostacolano la maturazione dei glicani N-linked, la prima inibendo la formazione degli oligosaccaridi legati al dolicolo necessari per la glicosilazione N-linked e la seconda inibendo le glucosidasi. Queste interruzioni portano a una riduzione della disponibilità di substrati glicoproteici correttamente ripiegati, necessari per l'attività di fucosilazione di FucT-VI, riducendo di fatto la funzione dell'enzima.