β-1,4-Gal-T4 Inibitori

I comuni inibitori della β-1,4-Gal-T4 includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, l'Uridina 5'-difosfato sale di sodio CAS 21931-53-3, il 2-Deossi-D-glucosio CAS 154-17-6, il PD 98059 CAS 167869-21-8, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e la Castanospermina CAS 79831-76-8.

Gli inibitori chimici della β-1,4-galattosiltransferasi 4 (β-1,4-Gal-T4) possono interferire con la funzione dell'enzima attraverso vari meccanismi biochimici. L'UDP funge da inibitore competitivo, impegnando il sito attivo della β-1,4-Gal-T4 e impedendo il legame dei suoi substrati naturali. Questo riduce efficacemente l'attività glicosiltrasferasica dell'enzima, bloccando il normale processo catalitico. Allo stesso modo, il 2-Deossi-D-glucosio agisce come analogo del substrato, incorporandosi nelle glicoproteine al posto degli zuccheri normali. Questa incorporazione interrompe la capacità dell'enzima di riconoscere ed elaborare correttamente i substrati previsti. Su un altro fronte, PD98059 ha come bersaglio la via di segnalazione MAPK/ERK, che ha effetti regolatori sulla β-1,4-Gal-T4, diminuendo così indirettamente l'attività dell'enzima. L'MG132, un inibitore del proteasoma, causa un accumulo di glicoproteine mal ripiegate, che può saturare il macchinario di ripiegamento delle proteine della cellula e ridurre la disponibilità di substrati correttamente ripiegati, necessari per la funzione della β-1,4-Gal-T4.

Inoltre, inibitori come la castanospermina e la swainsonina disturbano l'elaborazione delle glicoproteine inibendo rispettivamente le glucosidasi e la mannosidasi II, enzimi necessari per il corretto ripiegamento e la rifinitura delle glicoproteine, che la β-1,4-Gal-T4 modifica. Tale inibizione porta a una riduzione dell'attività dell'enzima a causa della mancanza di substrati correttamente trasformati. La nojirimicina e il suo derivato, la deossinojirimicina, colpiscono rispettivamente le esosaminidasi e le glucosidasi, determinando un eccesso di glicoproteine non correttamente elaborate che competono con i substrati corretti per l'attenzione dell'enzima. Anche l'inibizione della mannosidasi I da parte della kifunensina produce glicoproteine mal elaborate, che non sono adatte all'azione della β-1,4-Gal-T4. La brefeldina A altera la struttura e la funzione dell'apparato di Golgi, dove la β-1,4-Gal-T4 è localizzata e opera, compromettendo gravemente la capacità dell'enzima di modificare le glicoproteine. Infine, la tunicamicina e la 1-deossimannojirimicina impediscono la formazione di glicosilazione N-linked e inibiscono la mannosidasi I, rispettivamente. In questo modo, assicurano che le glicoproteine che fungono da substrato per la β-1,4-Gal-T4 non vengano create nella forma corretta o non vengano processate correttamente, inibendo così la funzione complessiva dell'enzima.