BC005561 Inibitori

I comuni inibitori della BC005561 includono, ma non solo, l'afidicolina CAS 38966-21-1, l'actinomicina D CAS 50-76-0, l'α-amenitina CAS 23109-05-9, la camptothecin CAS 7689-03-4 e il triptolide CAS 38748-32-2.

Gli inibitori chimici della subunità 2-like del complesso THO possono interferire con la sua funzione in vari modi, principalmente ostacolando i processi a monte dell'elaborazione dell'mRNA. L'afidicolina, ad esempio, inibisce le DNA polimerasi alfa e delta, che sono fondamentali per la replicazione del DNA. Poiché la subunità 2-like del complesso THO è coinvolta nell'elaborazione dell'mRNA, la prevenzione della replicazione del DNA limita indirettamente la capacità della proteina di svolgere la sua normale funzione, a causa della riduzione della biogenesi degli mRNA. Analogamente, l'actinomicina D si lega strettamente al DNA e blocca la progressione della RNA polimerasi, arrestando di conseguenza la sintesi di RNA. Questa azione si traduce in una diminuzione dei substrati di RNA su cui la subunità 2 del complesso THO agirebbe tipicamente. L'alfa-amanitina ha come bersaglio specifico l'RNA polimerasi II, l'enzima responsabile della sintesi dell'mRNA, riducendo così la disponibilità di molecole di mRNA da elaborare da parte della subunità 2-like del complesso THO.

Un'altra serie di inibitori, tra cui la camptoteina, l'etoposide e il β-lapachone, esercitano i loro effetti inibitori prendendo di mira gli enzimi coinvolti nel processo di trascrizione. La camptotecina e l'etoposide inibiscono le topoisomerasi I e II del DNA, rispettivamente, con conseguente danno al DNA e arresto dell'allungamento della trascrizione. Questo diminuirebbe indirettamente il ruolo della subunità 2-like del complesso THO, limitando la trascrizione degli mRNA che normalmente elaborerebbe. Il β-Lapachone interrompe l'attività della RNA polimerasi II inducendo la produzione di specie reattive dell'ossigeno, che porta nuovamente a una riduzione della sintesi di RNA. Altri inibitori, come il triptolide e il DrB, colpiscono l'iniziazione e l'allungamento trascrizionale. Il triptolide si lega a una subunità del complesso TFIIH, mentre il DrB ostacola la capacità di allungamento della RNA polimerasi II. Entrambe le azioni si traducono in un minor numero di molecole di RNA nascente da elaborare da parte della subunità 2 del complesso THO. La cordycepina, essendo incorporata nell'RNA, termina prematuramente l'allungamento dell'mRNA, riducendo così la produzione di mRNA completi per la subunità 2 del complesso THO. La leptomicina B, pur non essendo direttamente un inibitore della trascrizione o della replicazione del DNA, impedisce l'esportazione di molecole di RNA dal nucleo inibendo il recettore del segnale di esportazione nucleare (NES), Crm1, che potrebbe alterare la normale funzione della subunità 2-like del complesso THO nell'elaborazione dell'mRNA. Il flavopiridolo e l'acido omnibetulinico, attraverso l'inibizione delle chinasi ciclina-dipendenti e della RNA polimerasi III, rispettivamente, contribuiscono alla riduzione complessiva del panorama trascrizionale, influenzando così la quantità di substrati di RNA disponibili per la funzione della subunità 2-like del complesso THO.