Inhibiteurs ZDHHC24

Les inhibiteurs courants de ZDHHC24 comprennent, sans s'y limiter, le NSC 625987 CAS 141992-47-4, l'acide 2-bromohexadécanoïque CAS 18263-25-7, la cérulénine (synthétique) CAS 17397-89-6, la tunicamycine CAS 11089-65-9 et le PF-429242 CAS 947303-87-9.

Les inhibiteurs chimiques de ZDHHC24 peuvent exercer leurs effets inhibiteurs par le biais de divers mécanismes biochimiques. Le NSC 625987 et la Palmostatine B ciblent le cycle de palmitoylation; le NSC 625987 y parvient en empêchant le clivage des liaisons thioesters dans les protéines palmitoylées, limitant ainsi les substrats disponibles pour la modification par ZDHHC24. De même, la palmostatine B empêche la dépalmitoylation, ce qui entraîne une accumulation de protéines palmitoylées, ce qui peut affecter ZDHHC24 en saturant son pool de substrats. Un autre inhibiteur, le 2-Bromopalmitate, agit comme un agent alkylant qui modifie les résidus cystéine dans le site actif de ZDHHC24, inhibant directement son activité enzymatique. Le rôle de la cérulénine se situe plus en amont; elle inhibe l'acide gras synthase, diminuant ainsi la production d'acides gras libres comme le palmitate, qui sont des substrats nécessaires à l'activité de la palmitoyltransférase de ZDHHC24. La tunicamycine perturbe le repliement et la localisation membranaire de ZDHHC24 en inhibant la glycosylation liée à l'azote, une modification post-traductionnelle nécessaire à son activité.

Poursuivant sur le thème de l'interférence métabolique, le PF-429242 inhibe la protéase S1P, bloquant ainsi le traitement SREBP et, par la suite, la biosynthèse des lipides, ce qui peut entraîner une réduction de la disponibilité du palmitate pour ZDHHC24. ML348 et ML349 inhibent sélectivement APT1 et APT2, respectivement, qui sont des thioestérases impliquées dans la dépalmitoylation des protéines; leur inhibition pourrait entraîner une réduction de la disponibilité du substrat de ZDHHC24 en raison d'une concurrence accrue. L'altération de l'environnement lipidique est un thème commun, puisque la fumonisine B1 inhibe la céramide synthase, ce qui a un impact sur le métabolisme des sphingolipides et sur le microenvironnement membranaire dans lequel ZDHHC24 opère. Le tipifarnib inhibe la farnésyltransférase, ce qui peut modifier la localisation et la disponibilité des protéines que ZDHHC24 peut palmitoyler. L'indométhacine affecte le métabolisme de l'acide arachidonique, ce qui modifie le milieu lipidique et peut avoir un impact sur l'activité de ZDHHC24. Enfin, la perhexiline inhibe la carnitine palmitoyltransférase-1, ce qui pourrait entraîner une diminution des niveaux de palmitoyl-CoA, un substrat direct de la ZDHHC24, inhibant ainsi sa fonction.