Inhibiteurs XAP2

Les inhibiteurs courants de XAP2 comprennent, sans s'y limiter, la Geldanamycine CAS 30562-34-6, le 17-DMAG CAS 467214-20-6, l'AT13387 CAS 912999-49-6, le NVP-AUY922 CAS 747412-49-3 et le Ganetespib CAS 888216-25-9.

Les inhibiteurs chimiques de XAP2 agissent principalement en perturbant son interaction avec la protéine chaperonne Hsp90, qui est essentielle à la stabilité et au bon repliement de XAP2. La geldanamycine, un antibiotique benzoquinone-anamycine, se lie à la poche de liaison ATP/ADP de la Hsp90. Cette liaison interfère avec le cycle de chaperonnage de la Hsp90, ce qui entraîne la déstabilisation du complexe XAP2-Hsp90. En conséquence, XAP2 est incapable de maintenir sa conformation correcte et est ciblé pour la dégradation. L'Alvespimycine, l'Onalespib et le Luminespib sont des inhibiteurs de la Hsp90 dont l'action est similaire et qui neutralisent la fonction de la chaperonne. Il en résulte une inhibition de l'effet stabilisateur de Hsp90 sur XAP2, ce qui réduit la compétence fonctionnelle de XAP2 dans la cellule. Le ganetespib, un autre antagoniste de Hsp90, se lie à la chaperonne et supprime son activité, qui est une condition préalable à la maturation et à l'activité fonctionnelle de XAP2. Par conséquent, XAP2 est déstabilisée sans le soutien de Hsp90, ce qui conduit à son inhibition fonctionnelle.

PU-H71, SNX-2112, BIIB021, Debio 0932 et KW-2478 constituent un groupe d'inhibiteurs de Hsp90 qui partagent tous un mécanisme d'action similaire en ce qui concerne l'inhibition de XAP2. Ces composés se lient effectivement à Hsp90, perturbant son interaction avec XAP2. Le résultat de cette perturbation est l'inhibition de la stabilisation et de la fonction de XAP2 assistée par les chaperons. Sans l'activité chaperonne nécessaire de Hsp90, XAP2 est incapable de se replier correctement et est marqué pour la dégradation protéasomique. Cette série d'interactions et la perte subséquente de XAP2 fonctionnel mettent en évidence la dépendance de XAP2 à Hsp90 pour sa stabilité et son activité dans l'environnement cellulaire.