Inhibiteurs WDR19

Les inhibiteurs courants de la WDR19 comprennent, entre autres, HPI-4 CAS 302803-72-1, Mebendazole CAS 31431-39-7, Colchicine CAS 64-86-8, Taxol CAS 33069-62-4 et Nocodazole CAS 31430-18-9.

Les inhibiteurs chimiques de la WDR19 agissent principalement en perturbant la dynamique des microtubules ou les voies de régulation qui contrôlent les processus de transport et d'assemblage ciliaires. La ciliobrévine A, par exemple, entrave la voie de signalisation hedgehog, qui est essentielle pour la ciliogenèse, en inhibant la dynéine. Étant donné que les moteurs de la dynéine sont essentiels au système de transport intraflagellaire dans lequel opère le WDR19, l'inhibition de la dynéine par la ciliobrévine A peut par la suite altérer la fonction du WDR19. De même, le mébendazole et la griséofulvine exercent leurs effets inhibiteurs en interférant avec la polymérisation des microtubules, un processus fondamental pour le rôle de trafic du WDR19. Le mébendazole déstabilise les microtubules tandis que la griséofulvine se lie à la tubuline, ce qui entraîne le désassemblage des microtubules. Ces deux actions ont pour effet de compromettre la structure des microtubules, entravant ainsi la fonction de transport du WDR19 dans les cils.

D'autres inhibiteurs chimiques, tels que la colchicine, la vincristine, le nocodazole, la podophyllotoxine et le thiabendazole, ciblent également la dynamique des microtubules, mais par des mécanismes différents. La colchicine se lie à la tubuline, inhibant sa polymérisation et la formation de microtubules, sur lesquels le WDR19 s'appuie pour le transport de la cargaison ciliaire. La vincristine et la podophyllotoxine sont des agents de déstabilisation des microtubules qui inhibent l'assemblage des microtubules, tandis que le nocodazole interfère directement avec la polymérisation des microtubules. Le thiabendazole, comme le mébendazole et la griséofulvine, perturbe la polymérisation des microtubules, ce qui confirme l'inhibition du rôle du WDR19 dans la fonction ciliaire. Inversement, le paclitaxel stabilise les microtubules, empêchant leur dépolymérisation, ce qui, paradoxalement, perturbe la nature dynamique des microtubules nécessaire à la fonction du WDR19. En outre, le monastrol et l'alsterpaullone perturbent les processus en amont du transport basé sur les microtubules. Le monastrol inhibe la kinésine Eg5, ce qui affecte la formation du fuseau et potentiellement le transport antérograde dans les cils où le WDR19 est actif. L'alsterpaullone cible les kinases cycline-dépendantes, qui font partie intégrante de la régulation de la ciliogenèse et du transport intraflagellaire, perturbant ainsi les activités associées du WDR19.