WDR19 Inibidores

Os inibidores comuns do WDR19 incluem, entre outros, o HPI-4 CAS 302803-72-1, o Mebendazol CAS 31431-39-7, a Colchicina CAS 64-86-8, o Taxol CAS 33069-62-4 e o Nocodazol CAS 31430-18-9.

Os inibidores químicos do WDR19 funcionam predominantemente através da perturbação da dinâmica dos microtúbulos ou das vias reguladoras que controlam o transporte ciliar e os processos de montagem. A ciliobrevina A, por exemplo, prejudica a via de sinalização hedgehog, que é fundamental para a ciliogénese, através da inibição da dineína. Uma vez que os motores da dineína são essenciais para o sistema de transporte intraflagelar onde o WDR19 opera, a inibição da dineína pela Ciliobrevina A pode subsequentemente prejudicar a função do WDR19. Do mesmo modo, o mebendazol e a griseofulvina exercem os seus efeitos inibidores interferindo com a polimerização dos microtúbulos, um processo fundamental para o papel de tráfico do WDR19. O mebendazol desestabiliza os microtúbulos, enquanto a griseofulvina se liga à tubulina, levando à desmontagem dos microtúbulos. Ambas as acções resultam num comprometimento da estrutura dos microtúbulos, impedindo assim a função de transporte do WDR19 nos cílios.

Outros inibidores químicos, como a colchicina, a vincristina, o nocodazol, a podofilotoxina e o tiabendazol, também visam a dinâmica dos microtúbulos, mas através de mecanismos diferentes. A colchicina liga-se à tubulina, inibindo a sua polimerização e a formação de microtúbulos, dos quais o WDR19 depende para o transporte de carga ciliar. A vincristina e a podofilotoxina são agentes desestabilizadores de microtúbulos que inibem a formação de microtúbulos, enquanto o nocodazol interfere diretamente na polimerização dos microtúbulos. O tiabendazol, tal como o mebendazol e a griseofulvina, interrompe a polimerização dos microtúbulos, apoiando ainda mais a inibição do papel do WDR19 na função ciliar. Por outro lado, o Paclitaxel estabiliza os microtúbulos, impedindo a sua despolimerização, o que paradoxalmente perturba a natureza dinâmica dos microtúbulos necessária para a função do WDR19. Além disso, o monastrol e a alsterpaulona perturbam os processos a montante do transporte baseado nos microtúbulos. O monastrol inibe a cinesina Eg5, afectando a formação do fuso e, potencialmente, o transporte anterógrado nos cílios onde o WDR19 está ativo. A alsterpaulona tem como alvo as cinases dependentes da ciclina, que são parte integrante da regulação da ciliogénese e do transporte intraflagelar, interrompendo assim as actividades associadas ao WDR19.