Inhibiteurs USP27X

Les inhibiteurs courants de l'USP27X comprennent, entre autres, P22077 CAS 1247819-59-5, l'inhibiteur UCH-L1 CAS 668467-91-2, WP1130 CAS 856243-80-6, PR 619 CAS 2645-32-1 et l'inhibiteur PTP1B CAS 765317-72-4.

Les inhibiteurs chimiques de l'USP27X fonctionnent selon différents mécanismes, tous liés à la modulation des niveaux d'ubiquitine dans la cellule. P22077 et HBX 41108 sont des inhibiteurs sélectifs qui ciblent USP7, une enzyme de déubiquitination étroitement liée à USP27X. En inhibant l'USP7, ces produits chimiques entraînent une accumulation de protéines ubiquitinées, ce qui peut saturer l'activité enzymatique de l'USP27X. L'excès de substrats ubiquitinés concurrence l'attention de l'USP27X, limitant ainsi sa capacité à traiter d'autres protéines. De même, WP1130 et b-AP15 ciblent différentes déubiquitinases, ce qui entraîne une augmentation du pool de protéines ubiquitinées. WP1130 dégrade de multiples déubiquitinases, tandis que b-AP15 inhibe spécifiquement l'activité de déubiquitinisation protéasomale. Ces actions conduisent à un surplus de protéines conjuguées à l'ubiquitine qui peut submerger USP27X, réduisant ainsi sa capacité fonctionnelle.

D'autres produits chimiques tels que ML364, LDN-57444 et IU1 inhibent d'autres enzymes de déubiquitination spécifiques telles que USP2, UCHL1 et USP14, respectivement. En bloquant ces enzymes, ils contribuent indirectement à l'augmentation des niveaux de protéines ubiquitinées. Cette augmentation généralisée des conjugués ubiquitine-protéine gêne indirectement USP27X en créant un environnement de substrat compétitif, diminuant ainsi son efficacité de déubiquitination. En outre, le NSC632839 et le PR-619 présentent une inhibition à large spectre des déubiquitinases, ce qui entraîne également l'accumulation de protéines ubiquitinées. Cette large inhibition alimente la compétition entre les substrats, limitant effectivement la capacité d'USP27X à agir sur ses substrats spécifiques. D'un autre côté, des produits chimiques comme PYR-41 et RA-9 adoptent une approche différente en réduisant la disponibilité de l'ubiquitine ou en inhibant son clivage des substrats, affectant ainsi le renouvellement des substrats et limitant indirectement l'activité de l'USP27X. Enfin, le G5, en tant qu'inhibiteur sélectif du complexe USP1/UAF1, contribue au pool de protéines ubiquitinées, ce qui restreint encore la portée fonctionnelle de l'USP27X en raison de la liaison compétitive des substrats.