Inhibiteurs THA1

Les inhibiteurs courants de la THA1 comprennent, entre autres, le ZM-447439 CAS 331771-20-1, le Tozasertib CAS 639089-54-6, le MLN8237 CAS 1028486-01-2, l'AZD1152-HQPA CAS 722544-51-6 et l'Hesperadin CAS 422513-13-1.

Les inhibiteurs chimiques de la THA1 ciblent diverses kinases impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, en particulier la phase mitotique, où la THA1 joue un rôle crucial. ZM-447439, VX-680 (Tozasertib), MLN8237, Alisertib, Barasertib, AZD1152-HQPA, Hesperadin, Danusertib, AT9283, GSK1070916, SNS-314 et CCT137690 ont tous la capacité de perturber la fonction normale de la THA1 indirectement par leur action sur les kinases Aurora, qui font partie intégrante de la division cellulaire. Par exemple, ZM-447439 et VX-680 inhibent tous deux les kinases Aurora, ce qui entraîne une perturbation de l'alignement et de la ségrégation des chromosomes, des processus essentiels pour une division cellulaire précise et où l'on sait que THA1 est active. En entravant ces kinases, ces inhibiteurs peuvent conduire à l'inhibition fonctionnelle de THA1 en l'empêchant de jouer son rôle dans la signalisation du point de contrôle mitotique.

En outre, le MLN8237 et son analogue structurel, l'Alisertib, inhibent spécifiquement la kinase Aurora A, l'une des enzymes clés qui facilitent l'entrée en mitose. L'inhibition de cette kinase peut entraver le cycle cellulaire à un moment où la THA1 est fonctionnellement pertinente. De même, le Barasertib et l'AZD1152-HQPA, en ciblant la kinase Aurora B, peuvent entraver la cytokinèse et le point de contrôle mitotique, inhibant ainsi indirectement THA1. Hesperadin et Danusertib étendent ces effets pour perturber non seulement les kinases Aurora B mais aussi les kinases Aurora A, ce qui conduit à une perturbation plus large du cycle cellulaire et des événements mitotiques. La capacité de l'AT9283 à inhiber plusieurs kinases, y compris les kinases Aurora, JAK2 et Abl, renforce l'idée que l'inhibition de ces kinases peut conduire à l'inhibition indirecte de THA1 en bloquant la progression du cycle cellulaire. De plus, l'inhibition des kinases Aurora B/C par GSK1070916, l'inhibition sélective des kinases Aurora par SNS-314 et l'inhibition des kinases Aurora A et B par CCT137690 représentent des stratégies supplémentaires par lesquelles la fonction normale de THA1 pendant la division cellulaire peut être indirectement inhibée, soulignant le rôle clé de ces kinases dans les processus cellulaires dans lesquels THA1 est impliquée.