TDP2 Activateurs

Les activateurs TDP2 courants comprennent, entre autres, l'étoposide (VP-16) CAS 33419-42-0, le téniposide CAS 29767-20-2, la doxorubicine CAS 23214-92-8, la mitoxantrone CAS 65271-80-9 et le chlorhydrate d'amsacrine CAS 54301-15-4.

Les activateurs de TDP2 sont une classe de composés qui renforcent l'activité fonctionnelle de TDP2, une 5'-tyrosyl ADN phosphodiestérase qui joue un rôle essentiel dans la réparation cellulaire des lésions de l'ADN, en particulier les lésions résultant de complexes de clivage de la topoisomérase II qui sont bloqués. Les composés énumérés ci-dessus sont principalement des inhibiteurs de la topoisomérase II ou des agents endommageant l'ADN qui augmentent la demande cellulaire d'activité de la TDP2 en stabilisant les complexes ADN-topoisomérase II ou en provoquant des cassures de l'ADN que la TDP2 est particulièrement apte à réparer. L'étoposide et le téniposide sont des exemples classiques d'activateurs de la TDP2, car leur mode d'action produit directement le type de lésions de l'ADN que la TDP2 est connue pour réparer. En stabilisant le complexe ADN-topoisomérase II, ils créent un substrat pour la TDP2, qui agit alors pour réparer la liaison croisée ADN-protéine et restaurer l'intégrité de l'ADN. La doxorubicine et la mitoxantrone s'intercalent de la même manière dans l'ADN et inhibent la topoisomérase II, ce qui entraîne des cassures double brin et la formation de complexes de clivage dont la résolution nécessite l'intervention de TDP2. L'amsacrine et le dexrazoxane renforcent l'activité de la TDP2 en induisant un clivage de l'ADN médié par la topoisomérase II ou en chélatant le fer, qui est nécessaire à l'activité catalytique de la topoisomérase II, respectivement.

D'autres composés, tels que l'ellipticine, la merbarone et la série ICRF (ICRF-193 et ICRF-187), contribuent à l'activation de la TDP2 en modifiant l'activité ou la conformation de la topoisomérase II, créant ainsi des dommages à l'ADN qui précipitent le besoin d'une réparation médiée par la TDP2. Le sobuzoxane, par la création de liaisons transversales entre brins, et le topotécan, en tant qu'inhibiteur de la topoisomérase I, nécessitent indirectement la fonction renforcée de la TDP2 en s'ajoutant au réseau complexe de dommages et de réparation de l'ADN dans lequel la TDP2 joue un rôle essentiel. Notamment, alors que le topotécan cible principalement la topoisomérase I, les cassures simple brin qui en résultent peuvent indirectement renforcer l'activité de la TDP2 en raison de l'interaction entre les différentes voies de réparation de l'ADN qui tentent de résoudre la réponse complexe aux lésions de l'ADN.