Inhibiteurs TAFII-28

Le triptolide inhibe l'activité transcriptionnelle de l'ARN polymérase II, qui est essentielle à la transcription du facteur associé à la protéine de liaison de la boîte de TATA (TBP), 28kDa (TAFII-28). En entravant cette polymérase, le triptolide peut empêcher les processus d'initiation et d'élongation de la transcription dans lesquels le TAFII-28 est impliqué, ce qui conduit à son inhibition fonctionnelle.

L'α-Amanitine se lie fortement à l'ARN polymérase II, qui est directement impliquée dans la synthèse de l'ARNm où la TAFII-28 joue un rôle crucial. Cette liaison entrave la progression de la polymérase le long de l'ADN, inhibant ainsi fonctionnellement le processus de transcription dans lequel TAFII-28 est essentiel.

DrB inhibe la transcription de l'ARN polymérase II, ce qui est nécessaire à la fonction de TAFII-28 en tant que facteur de transcription. En empêchant la phosphorylation du domaine C-terminal de la plus grande sous-unité de l'ARN polymérase II, le DrB peut ainsi entraver l'activité transcriptionnelle dans laquelle TAFII-28 est impliquée, ce qui entraîne son inhibition fonctionnelle.

L'actinomycine D s'intercale dans l'ADN, empêchant la transcription par l'ARN polymérase, où TAFII-28 est nécessaire à la formation du complexe d'initiation de la transcription. L'intercalation bloque la phase d'élongation de la transcription, inhibant ainsi la fonction de TAFII-28 qui ne peut plus participer au processus de transcription.

L'ICRF-193 est un inhibiteur de la topoisomérase II qui interfère avec l'étape de passage du brin d'ADN de l'enzyme, un processus nécessaire à la transcription. Comme la TAFII-28 fait partie de la machinerie de transcription, son activité dépend de la bonne configuration de la topologie de l'ADN que la topoisomérase II modifie. L'inhibition de cette enzyme par l'ICRF-193 peut ensuite inhiber la fonction de la TAFII-28.

Le flavopiridol inhibe les kinases dépendantes des cyclines (CDK), qui sont nécessaires à la phosphorylation du domaine C-terminal de l'ARN polymérase II, une étape essentielle dans l'initiation de la transcription où la TAFII-28 joue son rôle. En inhibant les CDK, le flavopiridol empêche indirectement l'activité transcriptionnelle nécessaire à la fonction de TAFII-28.

La camptothécine inhibe la topoisomérase I, qui est responsable du relâchement de la contrainte de torsion de l'ADN pendant la transcription, un processus dans lequel la TAFII-28 est impliquée. L'inhibition par la camptothécine piège le complexe topoisomérase I-ADN, ce qui entraîne des dommages à l'ADN et l'inhibition du processus de transcription, inhibant ainsi indirectement la fonction de la TAFII-28.

Il a été démontré que l'acide bétulinique inhibe l'activité de la transcription médiée par le VIH-1 Tat, qui implique le recrutement de TAFII-28. En inhibant cette activation transcriptionnelle, l'acide bétulinique peut inhiber fonctionnellement l'activité de TAFII-28 dans ce contexte.

La chétomine perturbe la structure du complexe de facteurs de transcription en éjectant la protéine CHD1 de la chromatine. Comme TAFII-28 fait partie du complexe d'initiation de la transcription, sa fonction repose sur le bon assemblage de ce complexe. En le perturbant, Chetomin peut indirectement inhiber l'activité fonctionnelle de TAFII-28.

L'arcyriaflavine A est un inhibiteur de CDK, et en inhibant les CDK, elle peut empêcher la phosphorylation du domaine C-terminal de l'ARN polymérase II. Cette phosphorylation est cruciale pour les processus d'initiation et d'élongation de la transcription dans lesquels TAFII-28 est impliqué, de sorte que l'inhibition par l'arcyriaflavine A conduit indirectement à l'inhibition fonctionnelle de TAFII-28.