Inhibiteurs sGC α1

Les inhibiteurs courants du sGC α1 comprennent, sans s'y limiter, l'ODQ CAS 41443-28-1, le bleu de méthylène CAS 61-73-4, le Rp-8-Br-PET-cGMPs CAS 185246-32-6, le sulfate de S-Méthylisothiourée CAS 867-44-7 et le LY 294002 CAS 154447-36-6.

Les inhibiteurs chimiques de la guanylate cyclase soluble (sGC) α1 utilisent divers mécanismes pour entraver la fonction de la protéine. L'ODQ et le NS2028 ciblent l'enzyme en se liant à sa partie hémique, un élément essentiel à son action catalytique. En se fixant sur ce site, ils empêchent la conversion de la guanosine triphosphate (GTP) en guanosine monophosphate cyclique (GMPc), bloquant ainsi la voie de transduction du signal à laquelle la sGC α1 participe normalement. De même, le bleu de méthylène entre en compétition avec l'oxyde nitrique pour le site de liaison de l'hème sur la sGC α1, entravant ainsi l'activation de l'enzyme et la production subséquente de GMPc. Le LY83583 adopte une approche légèrement différente en générant des espèces réactives de l'oxygène qui oxydent le groupe hème de la sGC, entravant ainsi le processus d'activation de l'enzyme par l'oxyde nitrique et inhibant la production de GMPc.

D'autres inhibiteurs comme le Rp-8-Br-PET-cGMPS et le Rp-8-pCPT-cGMPS agissent comme des inhibiteurs compétitifs pour les sites de liaison du GMPc, imitant le ligand naturel mais sans activer les cibles en aval, bloquant ainsi les effets médiés par la sGC α1. Le C-PTIO agit en amont en piégeant l'oxyde nitrique, qui est un activateur essentiel de la sGC α1, ce qui entraîne une réduction de son activité. Des composés comme le sulfate de S-Méthylisothiourée et le L-NAME inhibent le sGC α1 en diminuant la production d'oxyde nitrique lui-même, car ce sont des inhibiteurs de l'oxyde nitrique synthase. Il en résulte des niveaux plus faibles d'oxyde nitrique, qui est nécessaire à l'activation de la CGS α1, entraînant ainsi une diminution de la synthèse de la GMPc. Le LY294002 inhibe indirectement la sGC α1 en ciblant les phosphoinositide 3-kinases (PI3K), qui sont des régulateurs en amont de la voie de l'oxyde nitrique, et son inhibition peut donc entraîner une réduction de l'activité de la sGC α1 en raison d'une diminution des niveaux d'oxyde nitrique. Le bleu de méthyle, tout comme le bleu de méthylène, entre en compétition avec l'oxyde nitrique sur le groupe hème de la sGC, empêchant l'activation de l'enzyme et la production subséquente de GMPc.